j*****d
发帖数: 787 | 1 哈哈。乐死了。人家要动物模型吧
自己补充性地再了解了一些，很多独立性工作哦
https://sfari.org/current-grant-recipients/-/asset_publisher/Qv9z/content/
the-role-of-shank3-in-autism-spectrum-disorders?redirect=%2Fcurrent-grant-
recipients
The role of SHANK3 in autism spectrum disorders
Mount Sinai School of Medicine
The relationship between genetics and autism is not always straightforward,
but some autism spectrum disorders are known to be caused by defects in a
single gene. These simpler cases give researchers the opportunity to cre... 阅读全帖 |
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m****t
发帖数: 89 | 2 发泄一下。我们实验室最近的一个工作发现某个蛋白质的过量表达能让小鼠产生所有临
床定义的autism的症状，包括这篇shank3没有观察到的reduced vocalization。与
shank3类似，过量表达此蛋白也导致兴奋性突触传递的降低。
我们于去年6月投Nature，比shank3这篇文章还早三个月。其中一个reviewer要我们补
很多实验，有些其实很没有必要。我们花了近4个月时间把审稿
人要求的实验全做了。Resubmission后所有的reviewers都很positive，包括这个要我
们补很多试验的。编辑要我们再作一些小修改，让我们在4个星期内修改完毕。当时我
们都觉得这篇文章就要被接收了。
但我们再次修改后，这个要求我们补很多实验的突然转变态度，说我们用的BAC有一pseudogene，
这些症状有可能是这个pseudogene造成的。但我们做的transgenic小鼠中有把我们研究的蛋白失
活的，过量表达失活蛋白是没有autism相关症状的。这个reviewer一定要我们再做一个
transgenic老鼠把这个pseudogene去掉。然后editor说按照Nat... 阅读全帖 |
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s******y
发帖数: 28562 | 3 这个，虽然我并不是专业做这个autism的，但是我也必须指出说，
临床数据里面的关于基因和疾病的关系一般不能作为直接证据的，顶多只能说是
有关联。在老鼠里面作敲除或者其他处理才是比较直接的证据之一。
这篇文章的意义(我认为是相当重要的意义）就是给领域里面的人往下追踪
这个蛋白提供了一个非常重要的支持证据
另外，虽然人类autism 疾病里面直接含有这个shank3突变的人其实很少，
但是考虑到其他的一些突变可能是通过这个途径的来起作用的，还有很多
非基因型的因素（比方说heat shock, chemical stress etc) 可以在不依赖于
突变的情况下影响到基因的表型，其实在真实意义上这个shank3 所包含的case
的比例可能远远大于这个1%。
如果我是这个领域里面的话，下一步更重要的做法就是把这个shank3 进行
inducible KO, or stage-specific KO, 看看这个蛋白是否真的在幼年时候
大脑发育的时候起作用。因为大部分autism 病人出现症状的时期都是幼年期，
在青春期之前。 |
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b****y
发帖数: 105 | 4 你这些说的都对。把shank3换成其他任何一个和autism相关的基因，这套说法都成立。
不是说这篇文章不重要，只是说这并不是一个多么激动人心的发现。shank3和autism的
关系在很多
研究里都非常明确了，这篇文章就是说我把这个老鼠做出来了。这个很牛吗？这篇文章
不出来，大家
也不会说不往下研究shank3的作用。
Guoping Feng本来就是做老鼠出身。channelrhodopsin刚出来的时候，他赶快拿来做个
个老
鼠，发了个neuron。你说有用吗，当然有用。你说有多牛呢？里程碑式的意义？类似的
文章很多。 |
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b****y
发帖数: 105 | 5 别太激动了，shank3和autism的关系又不是他们发现的
再说了，人类病人里，shank3突变的也就1%，还赶不上pten突变的多呢 |
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s******y
发帖数: 28562 | 6 啊？我怎么隐约记得有人说过Rett Syndrome 好像不算autism?
我刚才去查了一下文献, 发现最早的模型好像是在2007年用neuroligin做出来的。
现在这个用SHANK3作出来的模型，肯定是有意义的（因为正面肯定了用其他数据作
出来的结论，而且也为领域里面的研究提供了一个模型）。neuroligin 和SHANK3
是有相互作用的，所以这个有作用也不意外。
不过，你说的也对，作者是挺投机取巧的，因为这篇文章的结论比较没有
任何意料之外的结果。虽然也是一个必须作的过程，但是这么看来确实
缺乏突破性。有点像当时用iPS作老鼠胚胎的文章吧，就是大家都知道结论
应该是什么，但是谁先作出来谁就抢先发CNS那样?
另外，其实我对PTEN 在autism 里面的意义更有怀疑，因为PTEN 到处都有，
并不限于脑部，而且要产生autism 症状必须用tissue-specific KO,这个。。。
我觉得。。。在逻辑上，在同样的tissue-specific KO一个足够重要的基因，
让突触死翘翘就肯定能够获得类似的症状吧？ |
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s******y
发帖数: 28562 | 7 呵呵，我就不去趟这种浑水了。
我就是查文献的时候看到有的实验室已经在做PTEN在autism里面的功能，
觉得挺纳闷的。
就像你说的那样，大部分功能特别重要的基因（那些很多都是oncogene)，
在neuron 里面都肯定有功能的。
比方说我要是发个神经在纹状区把tubulin KO了，几乎也肯定能够产生
autism 症状吧？可是这么做有意义么？
SHANK3, 和Neuroligin 的意义在于他们是非常组织特异性的蛋白，
在基因上搞乱这两个蛋白后产生的形状主要集中在神经和行为上，
这个和autism 病人的特点一致。因为autism 病人主要是行为异常，
其他发育大致都还正常。
而PTEN这种蛋白，在自然情况下不管是以什么方式被搞乱（比方说基因
突变，或者mis-regulation)，其表型不太可能集中在脑部，所以不太可能是
autism 的致病原因。
在这个意义上来说，我觉得对SHANK3, Neurologin等几个post-synaptic
scaffold protein 的调控，才是最有可能的autism 的致病原因。 |
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l**********1
发帖数: 5204 | 8 Both are new 2012 Nature papers:
//www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature10945.html
尤其这篇
//www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature11011.html
its full text noted SHANK3:
//www.hudsonalpha.org/sites/default/files/nature11011.pdf
NB: 不温故SHANK3哪来知新 SNP
还有要是不同组出了 自闭症 自相矛盾的gene locus SNP 结果一次的话 还好说 注意这里指基因名称
反复出现的话
Nature Senior Editor 2011 还混2013 senior editor 那 啊!?
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j********r
发帖数: 156 | 10 这么说 shank3只在neuron中表达了? 所以和pten相比，更可能是一个ASD-gene。
thanks, |
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s******y
发帖数: 28562 | 11 SHANK3是神经特异性表达的。
第一楼帖的那个文章，是total knockout, 但是主要性状集中在神经里面。
相比之下，如果对PTEN total knockout, 我猜小老鼠在胚胎期就死了，
根本就生不出来。 |
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h*******v
发帖数: 27 | 13 I read that paper sometime ago. It's a little odd that they examined
striatum instead of cortex. They tried to make a story that cortico-striatal
synapses were sick and other regions were spared (they examined synaptic
plasticity in hippocampus and found it is alright, if I remember correctly).
If so, they should at least rescue the striatum region with virus-delivered
shank3. Without the rescue experiment, no causality is established and the
autistic phenotype could simply be the combined secon... 阅读全帖 |
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b*****n
发帖数: 1841 | 14 果然
大快人心！
RETRACTED: Enhanced Polyubiquitination of Shank3 and NMDA Receptor in a
Mouse Model of Autism
M Ali Bangash1, Joo Min Park1, 6, Tatiana Melnikova2, 6, Dehua Wang4, 6, Soo
Kyeong Jeon1, Deidre Lee2, Sbaa Syeda2, Juno Kim1, Mehreen Kouser3, Joshua
Schwartz1, Yiyuan Cui4, Xia Zhao4, Haley E. Speed3, Sara E. Kee3, Jian Cheng
Tu1, Jia-Hua Hu1, Ronald S. Petralia5, David J. Linden1, Craig M. Powell3,
Alena Savonenko2, Bo Xiao1, 4 and Paul F. Worley1, ,
1 Department of Neuroscience, Johns Hop... 阅读全帖 |
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s*********y
发帖数: 1189 | 15 Feng moved to MIT last year. |
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s*********y
发帖数: 1189 | 16 Feng moved to MIT last year. |
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j*****d
发帖数: 787 | 17 看来你很有兴趣move到neuroscience
鼓掌 |
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b****y
发帖数: 105 | 18 这种文章特别无聊，很鸡肋
WT.ec_id=NATURE-20110428 |
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s******y
发帖数: 28562 | 19 我对神经和脑一直很有兴趣，只是还没有机会涉及。。。
这篇文章证实了领域里面用基因做出来的证据，算是autism field很重要的
一篇文章吧。
当然，这个文章所用的技术没有什么好评论的，各个方面的结果也比较在意料之中，
也许这是为什么大家对此都不感兴趣的原因？ |
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c******r
发帖数: 3778 | 20 这有什么？新技术可能带来新知识，但是老技术一样可以带来新知识啊。
这篇文章不错，至少对这个field是里程碑式的，一次证明基因的改变真正可能是
autism的根本原因。
下面可能需要从临床上找找患者中有没有这个基因的loss of function。
然后就是一大堆postdoc继续发现更多的基因和autism有关。 |
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s******y
发帖数: 28562 | 21 我倒是觉得应该看看这个蛋白的功能是怎么调控的，
因为很多真正的患者其实并没有这个蛋白的缺失或者基因变异。
我其实对代谢和基因调控的关系非常感兴趣。
不过。。。还是一直没有机会进入。。。以后独立后可能会作一些有关事情，
如果能弄到钱的话。 |
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c******r
发帖数: 3778 | 22 绝对的啊
这东西一发现，可以搞的事情太多了。还有一堆homolog，还有整个pathway，从
transcription到function，可搞的东东太多了，都是cns的前途。。。
所以才是里程碑呢。 |
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j*****d
发帖数: 787 | 23 个人感觉算不上太意外
饶毅都证明了基因本突变改变性倾向
动物模型太重要了，别人重复你的东西也有一个平台了，而且是sustainable的
这几天的ARVO回忆有三个特点：imaging, stem cell/progenitor cell/cell
replacement/gene replacement,最后一个就是动物疾病模型指数增加。 |
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b****y
发帖数: 105 | 24 这就里程碑式的了？
你pubmed一下 mouse model autism spectrum disorder
有人做的细致有人做的粗而以
ASD病人那么多可能的基因突变，很多都可以做出一个老鼠然后说有点像autism病人
要说基因和神经疾病相关最好的，现在估计就是MeCP2了，和Rett Syndrome的关系那叫一个好 |
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h*******o
发帖数: 4884 | 25 还有APP和PS1 对familial AD
autosomal dominant
呵呵
叫一个好 |
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c******r
发帖数: 3778 | 26 呵呵，肯定啊，肯定还有不少其他基因。明显的，人类的autism不少一个病，不是
spectrum嘛。大多数oncogene或者tumor suppressor都是只有百分之几而已，但是对人
类的认识而言，1%就可以是里程碑了。
可不能跟pten比，要说pten可是养活了。。。几千人吧？
过去对autism就是比较迷惑，原因不清楚。很多证据指向这个基因问题，但是证据不足
。这个贡献不是他们做的。但是现在这个老鼠算一个比较强的证据，这样以后有了方向
，更多的autism genes会被发现，功能会了解。也许干预的药物也可以发现。这个文章
对整个领域的影响还是显而易见的。 |
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c******r
发帖数: 3778 | 27 我不熟悉autism，呵呵，就是看着第一个有phenotype的knockout，应该比较重要？ |
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b****y
发帖数: 105 | 28 都说了这不是第一个有phenotype的knockout
当然，你有热情是好事 |
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s******y
发帖数: 28562 | 29 愿闻其详。
能不能介绍另外几个有比较明确phenotype 的突变？ 谢谢！ |
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j**e
发帖数: 582 | 31 I don't think in human amilial AD, it is 100% caused by mutation of APP和PS1.
Another good example is Huntington Disease, 100% of human patients have
huntingtin gene mutation. |
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h*******o
发帖数: 4884 | 32 In familial but not sporadic AD, APP and PS is 100% autosomal dominant.
It could be either APP or PS1, I haven't heard of any case where both APP
and PS1 mutation were identified.
A transgenic/knockin/out mouse model is a good research tool, but could
tweak the research too much for therapeutic development to focus on a sub-
optimal target. This is particularly true for diseases with unknown/
unidentified etiology.
I am not familiar with autism, but I think both sporadic AD and autism
belong to ... 阅读全帖 |
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s******y
发帖数: 28562 | 33 很抱歉听到这个。。。
我觉得Nature 主编其实是在欺负你们。
能不能换到Cell? Or Nature Medicine? |
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p*****m
发帖数: 7030 | 34 现在有几个领域里都是一堆一堆这样的文章 channelrhodopsin最甚 呵呵 |
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b****y
发帖数: 105 | 35 自己搜 MeCP2 Rett Syndrome
autism的animal model也不是一个两个了，搜autism animal model，很多review |
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p*****m
发帖数: 7030 | 36 既然你是autism内行 我问你个问题哈 既然现在也有几个behavior还不错得model 那为
什么没什么人用这些model筛autism药？或者至少我是没看到反正
review |
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s******y
发帖数: 28562 | 37 在得到更多临床证据之前，用老鼠模型来筛药在逻辑上是有问题的。 |
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p*****m
发帖数: 7030 | 38 呵呵 药厂筛的无厘头药太多了 不说别的 用BACE inhibitor来做AD drug这个逻辑上说
的过去么？ |
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b****y
发帖数: 105 | 39 呵呵，我可不是autism的内行。。。
我没仔细了解过药物的筛选。autism这类疾病主要的表现都是从行为学上来看，可能这
样的话不太容易
high throughput吧。target和readout都不是太明确。
要说筛选药物，也不是没有，mit的Mark Bear不就是号称在筛选治疗fragileX
syndrome的药物
嘛。他就觉得target mGluR mediated LTD就是最重要的，什么都能治。。。可是搞笑
的是，他弄
的公司针对mGluR<D筛了半天，最后进入clinical trial的是GABAB receptor
agonist，这
多少让我觉得。。。 |
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b****y
发帖数: 105 | 40 呵呵，pten在neuron里KO已经有人在做了。
PTEN这玩艺功能太多，估计其他oncogene在neuron里都多少有点作用。。。
要不你多搞几个在neuron里试试？ |
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a********k
发帖数: 2273 | 41 很多postsynptic蛋白的KO都做成autism了。。。有点夸张的说。
而且老鼠autism那点behavior实在也不是啥好东西。。。
关键还是human genetics证据吧，没这个啥都不是。 |
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O******e
发帖数: 4845 | 42 what's wrong with that? |
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n*********b
发帖数: 140 | 43 哗众取宠.
目前Autism 的临床定义还是很含糊。遗传或突变造成的症状不一定具有代表性。
说“解剖证据认为该老鼠大脑纹状体的突触有异常，和人类的autism spectrum
disorder的病理症状类似”是在混淆视听。什么是人类的autism spectrum disorder的
解剖证据，病理症状？ |
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N*S
发帖数: 783 | 44 N家编辑里面，反正我们方向的那个台湾人真不怎么样。。。
pseudogene，
究的蛋白失 |
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s**2
发帖数: 1287 | 46 May 16
12:15 pm
Guoping Feng (Massachusetts Institute of Technology).
Title of Talk to Be Supplied Later.
HMS/CHB Neurobiology Seminar Series. Children's Hospital,
Folkman Auditorium, Enders Building, 300 Longwood Avenue, Boston. |
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b***t
发帖数: 1104 | 47 Just a few clarifications on ASD:
Clinical diagnosis of ASD is pretty clearly defined. It involves stereotyped
movement, repetitive behaviors, detachment from the environment, etc. But
remember ASD is a spectrum. The presentations vary a lot between individuals
. They don't necessarily present with the same set of symptoms.
The current belief of ASD pathology is deficits in the limbic system,
especially the amygdala. On the molecular level, regardless of intensive
research efforts, scientists ha... 阅读全帖 |
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s******y
发帖数: 28562 | 48 多说点吧。我对这个题材一直很好奇
stereotyped
individuals |
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b***t
发帖数: 1104 | 49 What would you like to know? I'll try my best to answer your questions. |
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s******y
发帖数: 28562 | 50 首先一个就是，有没有人去追查过以前的病历记录，看看这个病到底是不是真的
在现在变多了？还是以前因为没有这个概念所以没有诊断？
现在有些病貌似是真的越来越多了，比方说严重的花生过敏症，这个似乎是真的
越来越多，而不是和没有诊断有关。 |
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