h********n
发帖数: 4079 | 1 good point.
跟pharma的人广泛交谈以及联系我自己看到的, 我觉得新药研发的主要问题是我们对一
些复杂疾病(比如cancer)知道的太少了, 包括animal model, 等等.
neurodeg
m
s
OE
因学
val
已经
clu
所以 |
|
c*c
发帖数: 2397 | 2 不应该不断地投钱到bublic health吗? |
|
h*****o
发帖数: 342 | 3 我们这边有人拿了NIH的U01基金，我觉得思路还挺好的，支持搞学术的人去做一些偏向
临床的药物开发筛选
validity
性。
对于 |
|
|
t****p
发帖数: 1504 | 5 你回帖前最好想想别人到底想说什么，不要下意识地就回了个没有信息量的贴。
比如HIV的防治，你要教育所有人要注意保险措施，但是继续投入研究，如果能搞出一
个根绝艾滋病的疫苗或者疗法，那么这些钱就都省下来了。这个说法跟你的问题相关吗？ |
|
|
p*****m
发帖数: 7030 | 7 要说我还是承认publich health更加重要点 比如说吧 要防治疟疾 要搞疫苗搞药片 也
要发蚊帐弄污水处理体系普及灭蚊措施，后者应该性价比比前者高。现代社会病也差不
多这个意思。而且具体到医学方法，疫苗等预防性方法还是比治疗方法省钱省力
但是我绝不是说治疗方法啊疫苗啊什么的不该花大力气搞。
吗？ |
|
|
t****p
发帖数: 1504 | 9 重要的是我压根就没说public health不要投入啊。当然更重要了。
我说的是长远来说研究可能可以省钱。
我晕。 |
|
p*****m
发帖数: 7030 | 10 我没说你说的不对呀 我就是发挥一下 呵呵
PS 我觉得可能也许长远来看public health更省钱一点 这个见仁见智吧 |
|
t****p
发帖数: 1504 | 11 对于一些可以根绝的病症，长远来说当然是研究更省钱。 |
|
p*****m
发帖数: 7030 | 12 看这样的病有多少吧 我是觉得人类疾病的复杂性还是超过我们认识的。哪怕是个简单的
传染病，比如说疟疾，你也许觉得有了疟疾疫苗就一劳永逸了，不需要花力气搞基础设
施建设（清理污水等等）。但是也许污水环境会在未来孕育更厉害更难搞的疾病呢？这
时候疟疾疫苗就没用了，但是基础设施建设仍然可以发挥威力。
T2D也是，也许有了特效药T2D就治好了，但是现代生活方式还是在不停的创造新的疾病
，T2D好了会不会有T3D?还有obesity,cardiovascular, stroke, phychiatric, etc...
这些病当然我们也需要一个一个去理解治疗，但是如果能倡导健康的生活方式那不是一
石多鸟？ |
|
t*d
发帖数: 1290 | 13 我们是一直在寻找更好的 model。比如如果有 validated 孤儿老鼠的 model，比我们
现在用的 single gene mutant model 好，为什么不用呢？基本上所有药厂都会找到性
价比最高/次高、最好的、最稳定的 models 来用。问题是好 model 实在太少了。一个
新的 model 的 validation 过程是很漫长，很漫长，因为需要多个 clinic trials 的
验证。这也导致旧的 validated 的 model 不容易被轻易放弃。
基于zebrafish 的screen 对人类的 safety 有指导意义吗？因为 in vitro 筛出来的
药都是药做耗子、狗狗等毒性实验的。如果耗子、狗狗上发现不了毒性，zebrafish 上
发现的毒性有多大意义呢？
另外，当我们讨论 false positive 的时候，也需要考虑 false negative。很多人相
信有些药在 R&D 阶段过早地被抛弃了。zebrafish 等和人差这么老远，基于他的毒性
而否定一个药，很多领导是不干的。
validity
性。
对于 |
|
p*****m
发帖数: 7030 | 14 这个我同意 所以我一开始就说了 model的问题不是工业界的问题 是基础研究的问题。
但是这不妨碍他是个破坏pharma pipeline的问题：） 其实我说这些问题也好可能的新
想法也好主要是梳理一下我自己的思路 然后希望有像你这样内行来讨论，比如说我就在
想有没有更好的stroke model来screen drug（上几贴） 等等。
毒性和PKPD我们可以分开说。看起来PKPD的pathway保守型要强得多，比如一个molecul
e怎么过血脑屏障，怎么进细胞，怎么过golgi，等等，因此我是觉得用低等动物像fish
还是很有意义的。
说到毒性，你说的也许对也许不对，问题是我们还不知道答案:) 我知道比如说pfizer和
norvatis就在试探性的做看zebrafish做出来的毒理结果和大动物的有多相似，如果结果
不错的话那就不是问题了，对么？我只是说这是个可能的思路，用来解决现在HTS完全不
考虑毒性导致产出率太低的问题，不是说用fish就是100%可靠的思路。而且你也知道，
用大动物（狗 鼠）来做毒性试验的可靠性也不是100%的，他们和fish的效用差别未必就
是天上地下， |
|
t****p
发帖数: 1504 | 15 如果是不停地创造疾病，需要不停地消灭疾病，public health才不会像滚雪球一样越
滚越大啊！
你不觉得很多疫苗的发明已经省了很多防治的钱吗？
单的
.. |
|
t*d
发帖数: 1290 | 16 没有研究过 PKPD。不过说道这个，俺偏一点题：如果日后精确制导的药物传输可以实
现的话（比如通过 nano particle，改造的virus），做个新药是不是就简单多了？
比起用 zebrafish，我个人觉得找 toxicity biomarkers 可能更靠谱一点（纯个人不
靠谱感觉，呵呵）。
就在
molecul
fish
pfizer和
结果
全不 |
|
p*****m
发帖数: 7030 | 17 不一定吧 PKPD不光有delivery的问题 我觉得更主要的还有药物进了细胞怎么被修饰 被
降解等等blabla的问题 这些还是要到animal上看才行的
能不能展开说说toxicity biomarker? |
|
h*****o
发帖数: 342 | 18 大部分小分子药物到了肝脏就被修饰得面目全非啊
被 |
|
|
l*********s
发帖数: 5409 | 20 Let them die.Let the nature force to work.
也不
？让
吃（ |
|
l*********s
发帖数: 5409 | 21 vaccine is for prevention; not a cure in conventional senses. |
|
w***a
发帖数: 4361 | 22 T2D的根本是energy intake/output inbalance的问题。
你见过几个运动员得二型糖尿病的？中国人在六七十年代吃不饱肚子的时候，T2D的发病
率可以忽略不计。
生物界进化几十亿年形成的整套生存机制都是为了适应饥饿的，而人类社会用一两百年
在很大范围内消除了饥饿。很遗憾，我们的身体在这么短的时间内无法适应这种变化。
T2D的治疗最简单直接有效的方法自然是在intake适量的情况下增加energy output，事
实上世界各地无数类似的临床试验已经有效得证实仅仅是适量的workout对提高insulin
sensitivity的作用就立竿见影。
但目前T2D这个field的终极目的是指望研究出某种drug，依靠这种drug，你可以整天不
用动弹，同时enjoy八个巨无霸汉堡，还能保持身材fit...， 可见的几十年，你觉得这
玩意能弄出来？
可能早就已经有了吧，我觉得cocaine，摇头丸之类的没准就很有效。 |
|
s******y
发帖数: 28562 | 23 我有时候听一些糖尿病的seminar, 看一些做translational research
的人千方百计的把糖尿病的黑锅往基因头上扣就觉得好笑。
基因对糖尿病是肯定有影响的，但是把这个责任全部推到基因头上是不负责的。
膳食结构和运动才是更重要的因素。
一些什么所谓的糖尿病高发基因，弄不好本来是为了让原始的人们在野外生存的
必需基因。
发病
insulin |
|
w***a
发帖数: 4361 | 24 是啊，原始人好不容易弄点fat，sugar，
当然赶紧在身体里面储存起来。Carry这些高效储存能量基因的
原始人在生存竞争上就有优势。
结果轮到现代人如果这些基因表达比较强势就全变成肥猪了。 |
|
V***b
发帖数: 3419 | 25 看到第三页才发现有持相同观点者。我一直没敢说，对待疾病的最好方法就是不研究，
不治疗。让那些肥肥一个个得癌症，糖尿病，心血管疾病慢慢死去；让那些乱搞的得性
病，爱滋，沾染上各种花里胡哨的病毒；那些易患病体质的人群也对不起了，你们自生
自灭吧。
我一直觉得人类几十年的研究，搞不过自然界几十亿年的自然选择。自然界几十亿年一
直在做实验，一直没有停止，各种疾病的出现就是对人类基因的筛选。我们偏要改变这
个筛选的进程。其结果是一个病治好了（不管是基因治疗还是干细胞治疗），更多疾病
产生了，因为各种人为治疗都是以打破原有平衡为代价的，一个结果就是让那些肥肥有
机会生出更多的肥肥，打乱了自然选择的进程。 |
|
t*d
发帖数: 1290 | 26 现在的药都是裸传。以后的药我估计都在外面包个壳，只有到达目的地才释放。最容易
想象的是改造肝病毒，让他携带siRNA，特异释放到肝细胞中。
其它穿纳米马甲（NP）的药，需要多一点的想象力。首先需要病灶附近的micro vessel
的molecular marker，然后在NP上连个sensor，发现这个marker就停下来，弄个口子，
把自己弄出血管。另外，对大多数病灶来说，NP太大，挤不到病变细胞周围去，所以有
人考虑在NP上加一些东东降解一点细胞间质。最后靠病变细胞的 marker 触发药物释放。
如果这些马甲可以做成，候选药就多多了。很多问题都是都不是问题了。救活一个细胞
不容易，杀死一个细胞其实蛮容易的。关键是如何特异地杀死某一种细胞。
对于 toxicity marker，看了点东西，但是还没有一个完整地靠谱的概念，所以说是我
不靠谱地感觉。等以后我找到一点谱以后，咱们再找机会八吧。
被 |
|
|
p****y
发帖数: 23737 | 28 wow，你这样说话会不会被批？很敢言啊。。。
这个世界的病程出不穷，治好一个另一个新的就出现，正好给这个行业的人制造工作，
养活一大批人，制药厂跟金融机构一样是个病毒，圈钱专业。这个世界很多病毒不是
自然界创造出来没有筛选人类，而是人类自己制造出来毁灭自己。整天吃junk food，
吃激素食物，人口膨胀，资源缺乏，污染提高，职场竞争激烈，工作时间长，生活压
力大，怎么可能不横生各疾病。 |
|
O******e
发帖数: 4845 | 29 你这样说，肯定是自己的父母兄弟亲戚朋友没有得过什么重病。这典型一斯巴达克野蛮
思维啊。你总该知道斯巴达克那小烂国家没维持多久就被灭了吧？ |
|
p*****m
发帖数: 7030 | 30 我本来想说这个来着 后来觉得不厚道。。hoho |
|
d***d
发帖数: 133 | 31
第一，斯巴达克是奴隶，斯巴达才是国家；
第二，斯巴达成立于前11世纪，灭亡于前195年，不算小，也不烂，而且维持了9个世纪
而不是“没多久”；
第三，这种对于弱势群体不闻不问的观点似乎是叫做“社会达尔文主义”，和斯巴达没
有半毛钱的关系；
最后，没有知识要有常识，没有常识至少要会掩饰。 |
|
p*****m
发帖数: 7030 | 32 恩纳 你这个说的蛮有意思 啥时候有了toxicity marker的idea出来八八
我觉得这个主要还是delivery的进步，不管是用病毒的壳还是用NP+某targeting prote
in。这些肯定是会很有作用的（对了 我看过些用HBV做的壳用来delivery的文章 似乎实
际用起来效果没那么好？） 但是按说这个target specificity没有完全解决PKPD的问题
，比如说吧 这样也阻止不了most if not all的NP进到肝细胞里面，然后被无穷无尽的
P450和其他酶搞成碎片或者变个模样；
同样的，如果要是简单的杀死细胞，NP里面弄个toxin也还好，但是大部分的病除了can
cer以外你未必想要杀死那么多细胞（还是你这个肝细胞的例子 其实HBV里面致病的不是
HBV倒是肝细胞死掉，你要是也一杀了之那就等于催化肝病了），二是要定点清除细胞里
的感染性物质（对感染性疾病而言） 或者改变细胞内某个蛋白的活性等等（对代谢性疾
病而言），这样你还要保证你用的小分子在实施作用之前不会在lysosome或者golgi ap
peratus里面被加几个修饰集团 等等，或者干 |
|
p*****m
发帖数: 7030 | 33 斯巴达制度显然可以看作社会达尔文主义的很好范例 这个我看不出来有什么矛盾的 |
|
O******e
发帖数: 4845 | 34 You just didn't get my points |
|
|
p****y
发帖数: 23737 | 36 你有没有看电影The Matrix？里面很有名的一句话：
A virus. Human beings are a disease, a cancer of this planet.
“Every mammal on this planet instinctively develops a natural equilibrium
with the surrounding environment but you humans do not. You move to an area
and you multiply and multiply until every natural resource is consumed and
the only way you can survive is to spread to another area. There is another
organism on this planet that follows the same pattern. Do you know what it
is? A virus. Human beings are a d |
|
O******e
发帖数: 4845 | 37 The Matrix是俺老最喜欢的电影之一啦。不过呢，俺属于保守乐观派，人类的进化发展，
一直都有曲折，但总还在往前走。这些世界末日论呢，就当成是警钟好了，哪有那么恐
怖。
有些能源是有限的，但还有新的能源可以用，至少太阳能是取之不尽的。现在很多的人
的观点，感觉就像是很久以前有些人担心山上的柴就要用光了一样。除了柴，我们还有
煤；
煤太脏，我们就用天然气，石油；石油用光了，核能总可以用吧。到时候哪怕最坏的情形
发生了，能源都用光了，不还有一个浩大的宇宙等待我们开发么。
说到人口问题，不会一直膨胀的。经济发展到一定程度，生育率必然降低。所以对这个我
不担心。
哎，写paper写到头疼，说说这些，就当是放松放松吧，^_^
在 purity (purity) 的大作中提到: 】
area
another |
|
d***d
发帖数: 133 | 38
说出这种话的人显然既不了解什么是社会达尔文主义，也不真正明白斯巴达的社会体制
。除了用烈酒给婴儿洗澡这一点以外，斯巴达人可是对自己的公民照顾备至，当然是在
每个公民都要服长时间兵役的前提下。这和动不动叫嚣“让老弱病残去死”的社会达尔
文主义精英们的差别，显而易见。 |
|
d***d
发帖数: 133 | 39
I got your points, loud and clear. What I didn't get was where the words '
斯巴达克野蛮思维' came from. Whether it came from arrogance or ignorance "
is really an interesting question and merits further investigation". |
|
p****y
发帖数: 23737 | 40 这些年人口膨胀严重，中国人，印度人，黑人，墨西哥人的繁殖能力都很强，
发达国家比如美国的环境污染还好，发展国家比如中国不行，没有环保意识，
google一下就知道。
展，
情形
个我 |
|
p*****m
发帖数: 7030 | 41 看来你是真带着火枪来的 呵呵 把病弱婴儿扔到野外是不是斯巴达干的？这是不是社会
达尔文主义？
社会达尔文主义的内涵深的很 不是弄死个老弱病残那么简单的。最简单的 认为劣等民
族要被消灭也是社会达尔文主义（斯巴达就干过 当然古代干过的人很多 不独spata）；
强调竞争之上一切生产活动都为军事/财富竞争服务也是（从这个角度spata 商鞅变法到
蒙古帝国都是） |
|
t*d
发帖数: 1290 | 42 对的。精确制导没法解决所有问题。但是如果精确制导成功了，就把解的空间扩大了
NNN多倍，毒性范围也缩小了很多。比如药物在细胞内的失活问题，精确制导后，也许
可以简单通过加大剂量来克服。
prote
乎实
问题
can
不是
胞里
性疾 |
|
p*****m
发帖数: 7030 | 43 恩 这个很同意
PS 兄台是在pharma/biotech做的么？ |
|
j*****d
发帖数: 787 | 44 this is a interesting post.
looks it's indeed true that only US/UK/Sweeden biotech/biophama survive.
创业 |
|
d***d
发帖数: 133 | 45
如果因为某个社会的某一件事情可以划入某个主义的范畴，就认为整个社会都是遵循某
个主义，这个逻辑委实荒唐。
）；
法到
还是那句老话，先弄明白“社会达尔文主义”，“斯巴达”这几个名词再说。你提到的
秦国、蒙古，包括斯巴达，正确的命名是“军国主义”。 |
|
|
j*****d
发帖数: 787 | 47
right. through gene therapy and cell transplant/iPS, we can target
degenerative diseases. |
|
p*****m
发帖数: 7030 | 48 iPS不止这一个用法(当然这是很明显的一个有前途的用法) iPS感觉还有更大的空间，
比如说吧，就像Kevin Eggan搞得 弄ALS病人的iPS，体外分化成Motor neuron，看看有
没有类似cell death的表性，有的话直接in vitro drug screen，然后到in vivo去测
试（比如说 把这些iPS打回正常老鼠里面，或者其他常见的SOD1 ALS model） |
|
j*****d
发帖数: 787 | 49
~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~you mean neuro-
protecton drugs? which lab is going to do that? |
|
p*****m
发帖数: 7030 | 50 Eggan lab啊 他talk里提到了 但是好像文章还没出来
neuro- |
|
