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发帖数: 77 | 1 这个是什么信号？怎么解读。
辣和热
辣和热在物理上完全不同，但是
为什么英文问食物有多辣（spicy），可以用多热（hot）？
原因是进食辣味物体时，人的口（和唇）可以同时有两种感觉：
辣和热；
不过，辣味并不提高口腔（或唇）的温度。
那么，为什么人同吃辣椒时会同时感到辣和热？
这一司空见惯的“常识”，其原因在1997年被揭开。
旧金山加州大学（UCSF）的David Julius教授，于1980年代在Richard Axel实验
室开始用当时算比较新的方法（表达克隆，expression cloning）寻找五羟色胺的受体
。十几年后，他继续用这一方法，改为寻找辣椒素（capsaicin）的受体，于1997年找
到了一个被辣椒素激活的蛋白质分子VR1，而且发现VR1还被加热所激活，因为辣椒素已
知与痛觉通路有关，所以这一工作，同时揭开了温度感受的机理（Caterina et al.,
1997）和痛觉的外周感受的部分机理，其中痛觉的研究当时还需后续实验（如Julius实
验室的Tominaga et al.，1998；综述如Caterina and Julius，2001）。
在进化上，辣味和热感是可分开的，鸟类用VR1分子只感受热，并不感受辣，因为鸟类
与哺乳类VR1蛋白质在氨基酸序列上有差别。Julius实验室于2002年发现和证明了鸟类
和哺乳类VR1差别所在（Jordt and Julius，2002）。
Trp通道家族
Julius实验室于1997年找到大鼠的VR1时，发现它属于TRP通道家族。
1969年，美国印地安纳州的Purdue大学生物系教授Willam Pak等研究果蝇的视网膜电图
（electroretinogram，ERG），用以研究果蝇的视觉、并寻找影响果蝇视觉的突变种（
Pak et al., 1969）。同年，英国爱丁堡大学动物系的Cosens和Manning（1969）发现
一种突变，根据ERG的变化，他们称突变果蝇为旬间感受器电位（Transient Receptor
Potential，Trp)，相应突变的基因也就是Trp基因。
1970年代后期兴起克隆基因，1980年代很多研究人员克隆基因（笔者做研究生的第一个
工作也是靠克隆果蝇的基因混饭吃）。1989年，美国加州大学伯克利分校Gerald Rubin
实验室的博士后Craig Montell克隆了果蝇的Trp基因。他们发现Trp基因编码的蛋白质
有多重大约19个氨基酸组成的疏水段，这种一般预计为跨细胞膜区域，所以预计Trp蛋
白质是跨膜蛋白质（Montell and Rubin，1989）。因为它的突变影响果蝇视网膜对光
反应，所以最容易推想的功能是离子通道。但证明它是离子通道花了相当长的时间。
Trp类似的基因后来发现于多种生物，包括人。但不仅果蝇的Trp本身并不感受光，其它
的Trp具体起什么作用，如何起作用，也都不清楚，直到Julius实验室1997年的工作，
揭示了其直接功能，从此Trp的研究热火朝天，很多人加入Trp研究的行列，发现更多
Trp家族成员，发现更多功能，如对Julius实验室2002年用薄荷寻找冷敏感的分子（
McKemyet al., 2002），结果发现是Trp家族另一成员，而还有科学家发现Trp通道感受
压力，等等。其中曾激动人心的可能性是听觉也用Trp通道，不过2010年美国加州的
Scripps研究所的Patapoutian实验室发现Piezo才更可能是听觉用的感受压力的离子通
道（Coste et al., 2010, 2012）。
视觉、嗅觉、味觉，其第一级感受分子都是GPCR（G蛋白耦联受体），其关键是视觉研
究，而最初发现感受光的蛋白质分子（视紫红质）是十九世纪的德国科学家，其全序列
确定是1980年代初的美国和俄国科学家。1990年代，美国科学家沿着视网膜发现的路径
，假设嗅觉的感受分子相似于视觉，从而发现了嗅觉的分子，后来味觉再模仿嗅觉也得
到类似发现。其中发现嗅觉感受分子的两位科学家获得了生理诺奖，而1980年代发现视
觉第一级分子的被愚钝的委员会所忽略。
Trp通道功能的确定，解决了其他常见感觉（温、压、部分的痛）第一级的分子机理，
有较大意义。
解析Trp通道结构
在公认Trp通道蛋白有多种重要作用后，其机理就为人们很想理解。
这时，结构生物学就显得很重要。结构生物学以前主要依赖X线衍射，也可用核磁共振
（NMR）研究部分小分子的结构，而电子显微镜（EM）一般认为太粗，对蛋白质分子中
的关键结构来说，EM的分辨率不够高。
多年来，少数一些科学家努力提高EM的分辨率，他们的工作前期进展缓慢，最近有重要
突破。
2013年，好几篇文章报道科学家们用冷冻电镜 （Cryo-EM）解析蛋白质的结构。
12月5日，UCSF的程亦凡与Julius两个实验室合作，解出了TRP通道家族V1的结构，引起
很大兴趣（Liao et al., 2013; Cao et al., 2013），第一作者皆华人，通讯作者为
程与Julius。
如果没有结构分析，Julius可能单独获诺贝尔生理或医学奖。
现在有结构分析，而且是冷冻电镜应用成功的早期例子之一，Julius与程亦凡获诺贝尔
化学奖的可能很大。
近十年来，诺贝尔化学奖不仅常给生物相关的工作，而且是每三年就有一次给结构生物
学，化学奖委员会的热心对Julius和程亦凡不是坏事。
长期坚持
程亦凡为武汉大学1978级物理系本科生，在武大物理系再获硕士后于1991年获中国科学
院物理所获博士。他在欧洲和美国几经周折，改为用物理学方法研究生物学问题，加入
结构生物学，用过X线衍射，而用冷冻电镜创造了2013年的成就。
程亦凡到2006年才任助理教授，这时他的学术同龄人多半或是教授、或放弃学术生涯，
一般人很难坚持这么久。
国产博士，学科交叉是一优势。
我国努力提高培养研究生的能力，使研究生的质量不断提高。目前的国内博士研究生，
会有一批、而不是个别，做的非常好。
今后国产博士将做的更好。 | E******g
发帖数: 170 | 2 Cao E, Liao M, Cheng Y, Julius D (2013) TRPV1 structures in distinct
conformations reveal activation mechanisms. Nature 504:113-118.
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The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway.
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the pain pathway. Annu Rev Neurosci 24:487-517
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Coste B，Mathur J, Schmidt M, Earley TJ, Ranade S, Petrus MJ, Dubin AE,
Patapoutin A (2010) Piezo1 and Piezo2 are essential components of distinct
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Coste B, Xiao B, Santos JS, Syeda R, Grandl J, Spencer KS, Kim SE, Schmidt M
, Mathur J, Dubin AE, Nontal M, Patapoutian A (2012). Piezo proteins are
pore-forming subunits of mechanically activated channels Nature 483:176-181.
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Liao M, Cao E, Julius D, Cheng Y (2013) Structure of the TRPV1 ion channel
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McKemy DD, Neuhausser WM, Julius D (2002) Identification of a cold receptor
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locus: a putative integral membrane protein required for phototransduction.
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Pak WL, Grossfield J, White NV (1969) Nonphototactic mutants in a study of
vision of Drosophila. Nature 222:351-354.
Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K,
Raumann BE, Basbaum AI, Julius D （1998）The cloned capsaicin receptor
integrates multiple pain-producing stimuli. Neuron 21:531-43. | s******c
发帖数: 331 | | a*******e
发帖数: 245 | 4 个人认为没戏。不觉得有多么重要
【在 s******c 的大作中提到】
: 有人对TRP结构得诺奖有什么评论吗？
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