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发帖数: 55 | 1 很多人都说施做的不系统，看了看他的主页和论文目录，觉得非常系统。
而且听说他虽然自己是做晶体的，但是早在2008年就力排众议要求清华将结构生物学重
点放到电镜上，一口气招了三个电镜PI，建了电镜平台，有了这个基础后来就争取到国
家蛋白质基础设施的电镜平台放在清华（上海是同步辐射、军科院是质谱组学，现在就
电镜冒尖了）。那时候谁能料到2013年以后电镜大爆呢？说明这个人的眼光相当精准，
不是对领域有深入判断，不可能这么有远见。
http://life.tsinghua.edu.cn/faculty/faculty/317.html
隔行如隔山，请内行来说说他的工作是系统还是追热点，或者兼顾了？我这里抛砖引玉。
主要科研领域与方向：
1.主要运用结构生物学和生物化学的手段研究肿瘤发生和细胞调亡的分子机制，集中于
肿瘤抑制因子和细胞凋亡调节蛋白的结构和功能研究
2.与重大疾病相关膜蛋白的结构与功能的研究
3. 细胞内生物大分子机器的结构与功能研究
第一个方向是施的老本行，从1999年发第一篇论文，到2015年最新G&D论文，前后17年
，细胞凋亡从来没停过；
第二个方向膜蛋白，主要是在做膜内水解酶，从2006年第一篇论文到本周Nature，前后
10年，一直产出；
第三个方向，好像就是一直在做proteosome和spliceosome。与proteosome相关的第一
篇发表在2005年，spliceosome听说是2008年回清华就开始布局做了。第一篇论文发表
在2013年，
他这些随便哪一个方向拿出来都是可圈可点。
而且施的特点就是基本没有单纯结构文章，都是以机理为主，甚至不少单纯的生化论文
。syg这个人你可以不喜欢，但人家的水平在那里，没必要为了喷而喷。
看到这一系列的时候，至少我是极其佩服的：
施一公教授2006年在清华大学建设实验室之初，就将揭示阿尔兹海默症的发病机理作为
重点研究方向，其中一个主要环节是解析γ-分泌酶的高分辨率结构，揭示Presenilin
突变体的致病机理。他们经过长期不懈的努力，积累了大量经验教训，终于在近年取得
一系列重要突破：
2012年12月，施一公研究组在《自然》（Li et al, Nature）报道PS1细菌同源蛋白PSH
的晶体结构，并根据同源性首次构建了PS1的结构模型，揭示了PS1的结构折叠，并在结
构上初步分析了在阿尔茨海默症病人中发现的PS1突变位点；
2014年6月，施一公研究组与英国MRC分子生物学实验室白晓晨博士和Sjors Scheres研
究员合作在《自然》报道了分辨率为4.5埃的γ-分泌酶复合物电镜结构，观察到了其跨
膜区域呈马蹄形排布的结构，但是受限于分辨率，无法准确区分各个亚基的具体排布（
Lu et al, Nature）；
2014年9月，施一公研究组在《美国科学院院刊》（PNAS）发表文章，报道了其中一个
亚基Nicastrin同源蛋白胞外结构域的高分辨率晶体结构，推测了Nicastrin在底物招募
过程中可能的机制，并且根据同源性构建了人源Nicastrin 胞外结构域的结构，结合该
结构与此前解析的PSH晶体结构和4.5埃分辨率电镜结构，他们在γ-分泌酶跨膜区辨认
出了PS1，并进一步推测了该复合物近20个跨膜螺旋的组装模式，但该结论仍需高分辨
率的结构验证（Xie et al, PNAS）；
2015年3月，施一公研究组在PNAS发表论文，报道PS1的细菌同源蛋白PSH具有与γ-分泌
酶类似的底物切割活性，并且其酶活也受到γ-分泌酶小分子抑制剂的抑制，并解析了
该抑制剂与PSH的复合物结构，揭示了其抑制位点，从而使得PSH可以作为一个研究成本
相对低廉的替代品来进行γ-分泌酶调控小分子的初步筛选（Dang et al, PNAS）；
2015年4月，施一公研究组在PNAS发表论文，报道人源γ-分泌酶4.3埃的冷冻电镜三维
结构。与一年之前的4.5埃结构相比，尽管分辨率只提高0.2埃，但是跨膜区密度质量有
了极大提高。此外他们在PS1的N端连接T4-溶菌酶蛋白，从而准确定位出PS1的第一个跨
膜螺旋，并在此基础上判断出四个亚基，验证了在2014年PNAS文章中推测的组装方式。
此外，他们利用性质非常缓和的去污剂制备样品，证明电镜观察到的结构并未因蛋白纯
化和冷冻制备而受到影响。这个结构也是清华大学电镜平台的K2电子探测相机自2014年
暑期正常运转之后解析出的最小分子量的结构（Sun et al, PNAS）。 |
