b*******0
发帖数: 125 | 1 还有不服的吗？
Letter
KLHL22 activates amino-acid-dependent mTORC1 signalling to promote
tumorigenesis and ageing
Jie Chen, Yuhui Ou, Yanyan Yang, Wen Li, Ye Xu, Yuntao Xie & Ying Liu
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0128-9 |
K****n
发帖数: 5970 | |
s*********8
发帖数: 15 | 3 不带任何人身攻击， 这样的文章也可以发Nature？象是cancer research的文章，全是
细胞水平的数据，怎么可以说诱发癌变呢？只有十来个乳腺癌病人样本，连大数据分析
都没有，难道编辑和审稿人脑子一下短路了？有内行说说看作者有啥来头？
【在 b*******0 的大作中提到】
: 还有不服的吗？
: Letter
: KLHL22 activates amino-acid-dependent mTORC1 signalling to promote
: tumorigenesis and ageing
: Jie Chen, Yuhui Ou, Yanyan Yang, Wen Li, Ye Xu, Yuntao Xie & Ying Liu
: https://www.nature.com/articles/s41586-018-0128-9
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j*********g
发帖数: 463 | 4 求科普，这个通路很重要么？第一次发现GATOR1的抑制被E3 降解release的机制？？
【在 s*********8 的大作中提到】
: 不带任何人身攻击， 这样的文章也可以发Nature？象是cancer research的文章，全是
: 细胞水平的数据，怎么可以说诱发癌变呢？只有十来个乳腺癌病人样本，连大数据分析
: 都没有，难道编辑和审稿人脑子一下短路了？有内行说说看作者有啥来头？
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f****y
发帖数: 104 | 5 mTOR是大热门，随便一点东西都能发CNS。David Sabatini每年都好几篇CNS。ajwook这
篇发在Nature不奇怪。
这样的东西在我们领域能发到子刊就要烧高香了。 |
p********r
发帖数: 4210 | |
i*********0
发帖数: 915 | 7 大家可以看看浙大刘伟老师对这篇文章的评论。
刘伟（浙江大学医学院教授，Autophagy杂志副主编）
Comments：自1990年Michael N. Hall实验室在酵母中鉴定到TOR 基因（BioArt注：相
关工作1991年发表在Science），和1992年David M. Sabatini在Solonomon H. Snyder
实验室读博士时利用凝胶银染纯化了mTOR以来（BioArt注：相关工作1994年发表在Cell
），关于mTORC1的调控和功能研究成为了生命科学最热门的领域之一，mTORC1途径已被
广泛认为是哺乳动物细胞最重要的营养和能量感受调节器，在细胞生长、代谢和衰老过
程中发挥中心的调控作用（Master regulator）。mTORC1的活性调控机制非常复杂。较
早时候的研究多集中在胰岛素等生长因子信号引起的PI3K-Akt通路，之后是AMPK和TSC1
/2介导的负向调控作用。多种信号包括Akt和细胞应激信号，通过抑制TSC1/2（Rheb的
GAP）激活Rheb GTPase，而定位于溶酶体表面的Rheb-GTP能直接与mTORC1作用并激活
mTORC1。近年来的研究表明，氨基酸特别是亮氨酸、异亮氨酸和精氨酸等支链氨基酸，
则是通过激活Rag GTPase A/B致其异源二聚体的形成，通过与mTORC1亚基Raptor的相互
作用，将mTORC1带至溶酶体表面得以激活。异常激活的mTORC1被发现在多种肿瘤细胞和
组织中，与肿瘤的发生发展密切相关。
重要的是，2013年，Sabatini实验室鉴定了两种具有Rag GAP活性的GATOR复合物。其中
，GATOR1能通过水解RagA和RagB影响mTORC1在溶酶体的定位。他们发现，抑制GATOR1能
在氨基酸缺乏时保持mTORC1的活性。他们还在肿瘤细胞中发现了GATOR1组分的失活突变
，这些肿瘤细胞呈现异常激活的mTORC1活性和对氨基酸饥饿的耐受，同时表现出对
mTORC1抑制剂雷帕霉素的高敏感性。这一发现，开辟了氨基酸调控mTORC1活性研究的新
领域。
刘颖实验室的这项工作，首先提出了很好的科学问题，即氨基酸激活mTORC1过程中，
GATOR1对mTORC1的抑制作用是如何被解除的。首先，他们发现氨基酸刺激能改变GATOR1
重要亚基DEPDC5在细胞中的表达量，即培养液中氨基酸能减少细胞内DEPDC5的蛋白量，
而氨基酸饥饿能增加细胞内的DEPDC5。从这一发现着手，他们证明了氨基酸能造成
DEPDC5的K48泛素化和蛋白酶体介导的DEPDC5的降解。继而，他们利用质谱分析DEPDC5
相互作用蛋白找到了CUL3泛素E3连接酶，并依据能潜在影响mTORC1活性、与肿瘤发生相
关和能定位于溶酶体等特点，筛查发现了过表达后能促进DEPDC5降解的KLHL22蛋白，而
后者常与CUL3形成复合物，充当CUL3识别其底物的适配蛋白，在细胞周期调控蛋白的降
解中发挥关键作用。接下来，一切变得顺理成章。他们接着证明了KLHL22与DEPDC5的相
互作用，鉴定出其作用位点和DEPDC5上的泛素化位点，利用针对性的突变体，验证了它
们在介导DEPDC5降解中的作用。进一步，通过敲除或高表达KLHL22，他们证明其在
mTORC1活性调控中的意义包括对细胞自噬和细胞大小的影响，并揭示KLHL22是作用在
Rag GTPase的上游。通过对小鼠和线虫中KLHL22同源物的解析，他们发现KLHL22对
mTORC1信号调控作用的进化上的保守性。
有趣和重要的是，他们发现，在氨基酸饥饿的细胞中，KLHL22主要分布于细胞核，给予
氨基酸能诱导KLHL22出核结合到溶酶体表面，降解定位于溶酶体表面的DEPDC5。
最后，为阐明KLHL22的生理意义，他们提供证据表明，失活KLHL22在线虫中的同源物能
延长线虫的寿命，KLHL22在多个乳腺癌细胞系中高表达。同样，在临床乳腺癌病人的肿
瘤组织中，他们发现了KLHL22蛋白的高表达伴随DEPDC5蛋白的减少。裸鼠皮下肿瘤细胞
种植实验也证明KLHL22是个潜在的致癌基因，通过激活mTORC1信号促进乳腺癌的生长。
这是一项非常漂亮的工作，全面而细致。不仅证明了解除GATOR1的抑制作用在mTORC1激
活中的重要性，更是阐明了决定GATOR1活性的DEPDC5的一种量控机制。正像作者在文中
所述，KLHL22在乳腺癌中的高表达及其致癌作用，可为乳腺癌的治疗提供重要靶点。可
以想见，KLHL22在其他肿瘤中的表达和突变，特别是S18位点磷酸化激酶的鉴定和
KLHL22表达调控机制的探索，将是非常有意义的事情。 |
d********m
发帖数: 3662 | |
A******y
发帖数: 2041 | 9 Probably targeting E3 ligase is difficult as hell, just like targeting
transcription factors.
【在 d********m 的大作中提到】
: 牛的
: 不过这姐们的牛文章引用率都不高啊
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c*w
发帖数: 10 | 10 The Sigma Depdc5 antibody they used is phosphorylation-sensitive, so the
disappearance of Depdc5 band is not caused by degradation. |
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r**a
发帖数: 121 | 11 Really?
It makes sense if it is phosphorylation, since the level changes very fast
in cell starvation and stimulation (similar to pS6K). The protein level
should not change that fast!
【在 c*w 的大作中提到】
: The Sigma Depdc5 antibody they used is phosphorylation-sensitive, so the
: disappearance of Depdc5 band is not caused by degradation.
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d********m
发帖数: 3662 | 12 这个。。。。。
【在 c*w 的大作中提到】
: The Sigma Depdc5 antibody they used is phosphorylation-sensitive, so the
: disappearance of Depdc5 band is not caused by degradation.
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k***b
发帖数: 181 | |
k***b
发帖数: 181 | 14 13个博士生在那平台搬砖卖命，出片nature letter不是很正常吗？ |
s*******e
发帖数: 1389 | 15 国内大佬一个组30多个博士，十年一篇CNS不出，应该撞死吗？
【在 k***b 的大作中提到】
: 13个博士生在那平台搬砖卖命，出片nature letter不是很正常吗？
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k***b
发帖数: 181 | 16 出了cns正常 不出不代表不正常得去死 谁也不能否认那些优秀的不在cns上的工作
【在 s*******e 的大作中提到】
: 国内大佬一个组30多个博士，十年一篇CNS不出，应该撞死吗？
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c*****u
发帖数: 439 | 17 How do you know that?
【在 c*w 的大作中提到】
: The Sigma Depdc5 antibody they used is phosphorylation-sensitive, so the
: disappearance of Depdc5 band is not caused by degradation.
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e****a
发帖数: 449 | 18
：The Sigma Depdc5 antibody they used is phosphorylation-sensitive, so the
：disappearance of Depdc5 band is not caused by degradation.
这个料牛 |
k***b
发帖数: 181 | 19 套用颜mm的话就是如果数据solid的话…
【在 e****a 的大作中提到】
:
: ：The Sigma Depdc5 antibody they used is phosphorylation-sensitive, so the
: ：disappearance of Depdc5 band is not caused by degradation.
: 这个料牛
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f*****e
发帖数: 34 | 20 有什么文献提到过抗体的这种特性吗？用phosphatase处理后条带会变得均一？？？
【在 c*w 的大作中提到】
: The Sigma Depdc5 antibody they used is phosphorylation-sensitive, so the
: disappearance of Depdc5 band is not caused by degradation.
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