f********o
发帖数: 51 | 1 对这个方向很感兴趣，以前有过一点经验，可惜现在的老板不作这些。不知道以后能不
能找到这行的postdoc。还有，不知道这个方向找工作形势怎样。 |
k**a
发帖数: 284 | 2 作计算什么？
【在 f********o 的大作中提到】
: 对这个方向很感兴趣，以前有过一点经验，可惜现在的老板不作这些。不知道以后能不
: 能找到这行的postdoc。还有，不知道这个方向找工作形势怎样。
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f********o
发帖数: 51 | 3 computer-aided drug design啊
【在 k**a 的大作中提到】
: 作计算什么？
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U******m
发帖数: 423 | |
U******m
发帖数: 423 | 5 做计算的，大多数都是骗人的，因为不能和实验结合。
只有和实验结合，确实表明计算的优势的，才真正有点意思。现在来看，计算的价值，
还不如结构生物学测定结构来得直接。 |
k**a
发帖数: 284 | 6 大哥，这句话过了，呵呵
我是小熊
【在 U******m 的大作中提到】
: kiaa是小牛！
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k**a
发帖数: 284 | 7 虽然我私下里同意你的观点，但是公开这么说会被做计算的拍死的。
计算也不是那么一无是处，不过如果真的喜欢药物研发，还是不要做计算了吧
【在 U******m 的大作中提到】
: 做计算的，大多数都是骗人的，因为不能和实验结合。
: 只有和实验结合，确实表明计算的优势的，才真正有点意思。现在来看，计算的价值，
: 还不如结构生物学测定结构来得直接。
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k**a
发帖数: 284 | 8 这个opening很少很少。
我们实验室的都纷纷下水作bench work了
【在 f********o 的大作中提到】
: computer-aided drug design啊
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g*********e
发帖数: 42 | 9 现在的计算体系还作不到象人的思维体系一样高度随机。
但是现在这个理论框架下的一些研究工作还是必须的；
至于找工作，我看这个行业也很不错，一些新建的药物，
生物研发中心都找作计算的postdoc. |
U******m
发帖数: 423 | 10 说句客观点的话，我觉得计算还是挺有用处的，只要：
1.知道各种方法的优劣与适用范围，选择合适的方法。举个简单的例子，我做个的一个
分子内有分子内氢键，结果MD、SA等做出来的构象结合MM优化后，都发现另外一种不含
分子内氢键的构象跟稳定。而量化做的结果就和实验测定的晶体结构比较一致了。由此
可见，文献里面所做的很多仅使用MM的计算，所用的构象很可能是不reliable的。最近
在另外一个系列的分子上，也发现类似的现象，不过这个倒不是由于分子内氢键，说来
也令人不相信，一个刚性骨架上的两个苯环，由于不同取代基导致两个芳环倾斜角度不
同，而这是MM根本解释不了的。
2.对于计算的结果，不要基于计算方法本身盲目地相信，而应该结合实验数据，多个角
度critical地相信，最终能得到一个consensus的结果，能解释绝大多数化合物，对极
个别的的例外，也能给出reasonable的解释。那么，既然计算能比较好地解释一类化合
物，那同一方法用于预测新的类似化合物的精度也应该是大致可信的。
3.对于不一致的地方，有时候生物活性数据由于重复性的问题，本身也不是很可靠的，
这个时候要敢于坚持自己的观 |
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U******m
发帖数: 423 | 11 据我的经验，大多数以合成为主的paper里面，计算都是锦上添花型的，最主要的目的
就是做一个比较fancy的图片，所以他们往往选取其中一个最好的来做，这样不要担心
其它的不容易解释的问题。
大多数纯计算的paper，特别是MD的，存在的最大的问题，就是做计算的人，其实不太
懂生物，结果在解释已有的实验现象上非常牵强。
综上，上述两类paper都是不推荐大家看的，也是没有什么价值的。 |
f********o
发帖数: 51 | 12
敬仰一下牛人先。
你的意思是纷纷下水做合成了？
【在 k**a 的大作中提到】
: 这个opening很少很少。
: 我们实验室的都纷纷下水作bench work了
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k**a
发帖数: 284 | 13 不是牛人，是衰人
合成这样的活完全可以包给别人或者买现成的来做
下水作的是biological evaluation,pk/pd啥的，当然部分实验室没有条件做的也是外包
【在 f********o 的大作中提到】
:
: 敬仰一下牛人先。
: 你的意思是纷纷下水做合成了？
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f********o
发帖数: 51 | 14
结果可信度差，这个确实是个问题。不过我认为这是计算方法的问题，如果这些大分子
体系（蛋白等等）也能用量化计算的话，可信度会高很多，当然硬件也得跟的上。
【在 U******m 的大作中提到】
: 做计算的，大多数都是骗人的，因为不能和实验结合。
: 只有和实验结合，确实表明计算的优势的，才真正有点意思。现在来看，计算的价值，
: 还不如结构生物学测定结构来得直接。
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f********o
发帖数: 51 | 15 又是个大牛，再敬仰一下。
～～～～～～～～～～～～～
个人觉得小分子晶体结构在药物设计里价值有
限，毕竟溶液里的构象是另一回事，溶剂的影响不小。
【在 U******m 的大作中提到】
: 说句客观点的话，我觉得计算还是挺有用处的，只要：
: 1.知道各种方法的优劣与适用范围，选择合适的方法。举个简单的例子，我做个的一个
: 分子内有分子内氢键，结果MD、SA等做出来的构象结合MM优化后，都发现另外一种不含
: 分子内氢键的构象跟稳定。而量化做的结果就和实验测定的晶体结构比较一致了。由此
: 可见，文献里面所做的很多仅使用MM的计算，所用的构象很可能是不reliable的。最近
: 在另外一个系列的分子上，也发现类似的现象，不过这个倒不是由于分子内氢键，说来
: 也令人不相信，一个刚性骨架上的两个苯环，由于不同取代基导致两个芳环倾斜角度不
: 同，而这是MM根本解释不了的。
: 2.对于计算的结果，不要基于计算方法本身盲目地相信，而应该结合实验数据，多个角
: 度critical地相信，最终能得到一个consensus的结果，能解释绝大多数化合物，对极
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f********o
发帖数: 51 | 16 呵呵，BE这个感觉就是个体力活了，如果模型成熟了以后，就是重复。那你现在主要是
计算？
外包
【在 k**a 的大作中提到】
: 不是牛人，是衰人
: 合成这样的活完全可以包给别人或者买现成的来做
: 下水作的是biological evaluation,pk/pd啥的，当然部分实验室没有条件做的也是外包
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f********o
发帖数: 51 | 17
这段话有理，我对计算感兴趣的原因之一就是，如果设计出的化合物能达到理想中的活
性，会有非常爽的感觉。相比较而言，单单合成出一个想要的化合物，我就没那么激动
了。呵呵，可以说我不是一个合成fans。
【在 U******m 的大作中提到】
: 据我的经验，大多数以合成为主的paper里面，计算都是锦上添花型的，最主要的目的
: 就是做一个比较fancy的图片，所以他们往往选取其中一个最好的来做，这样不要担心
: 其它的不容易解释的问题。
: 大多数纯计算的paper，特别是MD的，存在的最大的问题，就是做计算的人，其实不太
: 懂生物，结果在解释已有的实验现象上非常牵强。
: 综上，上述两类paper都是不推荐大家看的，也是没有什么价值的。
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U******m
发帖数: 423 | 18 我曾设计合成了一系列化合物。其中两个与先导物变化较小，结果分子水平上，活性都
有提高，细胞上，一个活性类似，另外一个活性上升数百倍。好得有点不敢想像！另外
设计的一些化合物，结构变异大，虽然母体还是一致，分子水平上活性有提高，但细胞
水平上不如母体化合物，猜测主要可能还是ADME的问题吧。 |
f********o
发帖数: 51 | 19 牛阿，先导物寻找和结构优化都包括了。有时候变个杂原子确实变化很大。你说的后一
种情况应该很有前途，多做几个类似物说不定就有新的lead了。btw，大牛现在在做什
么？faculty?
【在 U******m 的大作中提到】
: 我曾设计合成了一系列化合物。其中两个与先导物变化较小，结果分子水平上，活性都
: 有提高，细胞上，一个活性类似，另外一个活性上升数百倍。好得有点不敢想像！另外
: 设计的一些化合物，结构变异大，虽然母体还是一致，分子水平上活性有提高，但细胞
: 水平上不如母体化合物，猜测主要可能还是ADME的问题吧。
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U******m
发帖数: 423 | 20 你是希望要lead啊，还是希望找到几个有新药开发价值的化合物啊？完全不同的两种思
维，学术和商业。
我现在两个都做，侧重点在后者，希望将来能在开发方面有所突破。 |
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U******m
发帖数: 423 | 21 我上面说的意思，也就是lead有学术价值，现有药物的结构优化则有商业价值，因为可
供参考的各种信息比较多，新药开发效率更高、成本更低、风险更小...... |
k**a
发帖数: 284 | 22 不想做计算了，没什么意思
想找个好的实验室做博后，做一些和药物开发相关的实验工作，轻松点，能让我顺
利把绿卡搞定的
【在 f********o 的大作中提到】
: 呵呵，BE这个感觉就是个体力活了，如果模型成熟了以后，就是重复。那你现在主要是
: 计算？
:
: 外包
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k**a
发帖数: 284 | 23 赫赫，细胞水平上的活性据我观察和ADME应该没有什么关系
有时候水溶性暴差的反倒cytotoxicity高
【在 U******m 的大作中提到】
: 我曾设计合成了一系列化合物。其中两个与先导物变化较小，结果分子水平上，活性都
: 有提高，细胞上，一个活性类似，另外一个活性上升数百倍。好得有点不敢想像！另外
: 设计的一些化合物，结构变异大，虽然母体还是一致，分子水平上活性有提高，但细胞
: 水平上不如母体化合物，猜测主要可能还是ADME的问题吧。
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f********o
发帖数: 51 | 24 同意，感觉可能是过膜问题，或者distribution的问题
【在 k**a 的大作中提到】
: 赫赫，细胞水平上的活性据我观察和ADME应该没有什么关系
: 有时候水溶性暴差的反倒cytotoxicity高
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y**e
发帖数: 133 | 25 不才觉得这些计算都是基于内插法，所以缺陷是天生的 。
【在 U******m 的大作中提到】
: 据我的经验，大多数以合成为主的paper里面，计算都是锦上添花型的，最主要的目的
: 就是做一个比较fancy的图片，所以他们往往选取其中一个最好的来做，这样不要担心
: 其它的不容易解释的问题。
: 大多数纯计算的paper，特别是MD的，存在的最大的问题，就是做计算的人，其实不太
: 懂生物，结果在解释已有的实验现象上非常牵强。
: 综上，上述两类paper都是不推荐大家看的，也是没有什么价值的。
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f********o
发帖数: 51 | 26 我对找lead感兴趣，不过要去industry的话，还是后者有前途。不知道制药公司里的计
算部门以什么为主。
【在 U******m 的大作中提到】
: 你是希望要lead啊，还是希望找到几个有新药开发价值的化合物啊？完全不同的两种思
: 维，学术和商业。
: 我现在两个都做，侧重点在后者，希望将来能在开发方面有所突破。
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U******m
发帖数: 423 | 27
对啊，就是过膜问题。ADME的A不就是absorption嘛？absorption涉及的最主要的地方
就是过膜的问题吧。
过膜涉及两个层面：从胃和小肠的部位，过膜入血；其次是从血液中转运到合适的靶器
官的位置，然后从血进入靶细胞。我这里提到的主要是后者。
kiaa说得水溶性差的化合物，往往脂溶性较好啊，那么在细胞水平上过膜就不是问题，
所以测得活性比较好，倒是水溶性较好的化合物，往往有一定极性，可能会出现跨膜的
问题。
【在 f********o 的大作中提到】
: 同意，感觉可能是过膜问题，或者distribution的问题
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U******m
发帖数: 423 | 28
你说的好像正好说明细胞活性和ADME有关，呵呵！参见上面的分析。
【在 k**a 的大作中提到】
: 赫赫，细胞水平上的活性据我观察和ADME应该没有什么关系
: 有时候水溶性暴差的反倒cytotoxicity高
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U******m
发帖数: 423 | |
b*******r
发帖数: 1073 | 30 I'm thinking about starting a small project on drug-membrane interaction by
solid-state NMR, since now I have enough instrument time
【在 U******m 的大作中提到】
: kiaa，同意否？
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f********o
发帖数: 51 | 31 我怎么记得ADME的A指的只是药物进入blood及tissue的过程，难道还包括进入靶细胞的
过程？
根据某位做前药的prof的理论，只有脂溶性好并不能保证有好的过膜能力，只有脂溶性
水溶性达到某种平衡，才有最好的过膜能力。
【在 U******m 的大作中提到】
: kiaa，同意否？
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k**a
发帖数: 284 | 32 不好意思
我抬杠了哈
细胞活性充其量和A有关
提DME的话可就差的远了，^_^
【在 U******m 的大作中提到】
: kiaa，同意否？
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k**a
发帖数: 284 | 33 怎么敢不同意，赫赫
【在 U******m 的大作中提到】
: kiaa，同意否？
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U******m
发帖数: 423 | 34
嗯，细胞活性肯定和A有关，而且这个影响远超过我最初的想像。在一系列的化合物里
面，经常有很多分子水平比较接近，但细胞水平差异甚大，乃至相差数百倍，我想，排
除代谢灭活或活化的问题，唯一的解释也就是Absorption吧，难道还有其它可能？
【在 k**a 的大作中提到】
: 不好意思
: 我抬杠了哈
: 细胞活性充其量和A有关
: 提DME的话可就差的远了，^_^
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k**a
发帖数: 284 | 35 你做的tubulin binder应该没这种情况吧，赫赫
【在 U******m 的大作中提到】
:
: 嗯，细胞活性肯定和A有关，而且这个影响远超过我最初的想像。在一系列的化合物里
: 面，经常有很多分子水平比较接近，但细胞水平差异甚大，乃至相差数百倍，我想，排
: 除代谢灭活或活化的问题，唯一的解释也就是Absorption吧，难道还有其它可能？
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U******m
发帖数: 423 | 36 tubulin inhibitor里也有这种现象啊
当然还有可能是，细胞活性测错了，呵呵 |
k**a
发帖数: 284 | 37 赫赫，我们做的那些基本上体外有活性的cytotoxicity都很好
【在 U******m 的大作中提到】
: tubulin inhibitor里也有这种现象啊
: 当然还有可能是，细胞活性测错了，呵呵
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U******m
发帖数: 423 | 38 那你选几个分子水平有活性的盐类化合物试试，呵呵 |
