h*******o
发帖数: 4884 | 1 Live now at Alzforum.org
http://www.alzforum.org/res/for/journal/detail.asp?liveID=193
Briefly, a JNS paper recently came out to question Frank Laferla as well as
many others' intraneuronal abeta---> pTau hypothesis.
Then, Laferla fought back with new evidences.
Quite Interesting for people in AD field. |
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h*******o
发帖数: 4884 | 2 1) due to the intrinsic difference between rodent Abeta and human Abeta,
rodent Abeta do not form aggregates easily as human abeta.
For more detailed info, check "Charles G. Glabe" or Frank Laferla's paper.
As for NFT, most people in the field now agree that Tau is downstream of
Abeta.
2) Calcium and neurocytotoxicity hypothesis is quite old. It definitely has
its points but not the whole scheme.
3) Abeta is solube. The problem is Abeta oligomer. And the current opinion
is that soluble Abeta ol... 阅读全帖 |
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d********n
发帖数: 15 | 3 看不到全文。但不怀疑数据的真实性，因为从道理上说是行得通的。但有两点比较关键。
1. 清除Abeta的药物（免疫方法或Bace1抑制剂）都已经出来，虽可以清除Abeta，但根
本就没有改善dementia的疗效。所以这样的研究不但临床应用可能性很低，而且又没有
疗效，别人觉得这样的研究毫无意义。
2. 没有一个老鼠模型是真正的Alzheimer。纯粹的Abeta高表达和形成plaque不导致
neuronal死亡，除非同时做Tau mutation。 这跟人为的其他方法杀死神经细胞没有什
么区别，所以和alzheimer就没什么关系。而且，tangle被怀疑只是neuron stress后期
的东西，不在早期起作用。就是说在AD被人脑内杀死neuron的根本就不是plaque和tau
的直接作用。所以，用所谓的AD老鼠模型其来做疗效只能是相当于体外模型，没有强有
力的说服力的。
早期清除Abeta肯定可以防止Alzheimer，这已是公认的事实。但疾病进程一旦启动，很
多pathway就开始了，（inflammation, ER, oxidative stress, bdnf depr... 阅读全帖 |
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p*****m
发帖数: 7030 | 4 有啊 类似的实验很多吧 OE一个Abeta进去就成（或者OE APP），这样的老鼠会发展dem
entia 也会形成plaque 但是这不说明Abeta amyloid就是dementia的充分条件 甚至很可
能也不是必要条件，这里面的关系从我一个外行的角度看很不清楚
比如说 APP老鼠没形成plaque的时候有时候就会出现demintia/neuronal death,反过来
阻止了plaque的方法（beta-secretase KO, Abeta antibody）未必就一定能够阻止de
mentia.
而且现在的实验都还是没有完全解决到底是soluble Abeta还是amyloid才是致病机理的
问题，尽管现在看起来更多的人相信是soluble abeta导致了疾病 而amyloid是自我保护
机制。
不过总的来说APP/Abeta和AD的关系应该不太会有问题 至少在APP突变的病人里AD的发展
是很信服的 |
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h*******o
发帖数: 4884 | 5 做AD的， 到目前为止 target abeta的尝试没有一个成功的 （不管是直接的abeta
vaccine， abeta 抗体， 还是beta secretase inhibitor， gamma secretase
inhibitor），包括前段时间（三月份）炒的沸沸扬扬的biogen的phase 1的 drug， 结
果到了7月份出来的新的trial data就股价暴跌了
gamma secretase inhibit的目前的最大问题是notch pathway的off target effect，
当然提高了gamma secretase的结构可能对于解决这个off target 问题有帮助，但是最
基本的问题还是， 减少了abeta 到底对于AD有没有clinical benefit
个人的感觉是现在industry 已经锁死在abeta这个target上面了，因为投入太多， 输
不起， 硬着头皮也要上
AD病人没效果的，就往MCI推， MCI效果还不明显，就要把therapeutic window更加提
前。
但是最大的问题是abeta hypothesis可能从一开始就... 阅读全帖 |
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h*******o
发帖数: 4884 | 6 怎么说呢， 大家都知道abeta各种各样的neurotoxicity，问题是Abeta到底是不是SAD
的cause，还是pathoetiology中的一环？
BACE的那个北欧小岛的mutation 小热了一下就冷下去了
从一开始就block amyloidogenesis 当然会降低AD的risk，但是这个不能作为Abeta
hypothesis的直接证据， 并没有证明Abeta是SAD的cause。
打个比方， APOE2也降低AD 发病率， 但是每人会说APOE4 cause AD
另外从drug development角度讲， target Abeta的策略需要什么时候开始
intervention？
fully diagnosed AD已经证明是不行的，
MCI 前景也不妙
那么要往MCI前推多少年？ 5年还是10年？ 怎么identify target population都是很大
的问题， 不可能想mammography一样，每个人都去做PIBS-PET
一个 |
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m****n
发帖数: 37 | 7 Abeta plaques was considered to be the cause of AD a decade ago. Now, people
think soluble Abeta is more likely to be the cause, while Abeta plaques are
just the by product.
Genetic studies provide strong evidence that APP pathway play the pivot
role in AD. Tau also has its share in the game.
However, for sporadic AD patients, no solid evidence yet for any hypothesis. |
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p****s
发帖数: 3153 | 8 Frankly speaking, AD is not caused by the overexpression of Abeta, because
Abeta is the product of amyloid precursor protein processed by beta- and
gamma-secretase. Mutations of APP itself or gamma-secretase can cause
increased concentration of Abeta, causing the disease. Of course if you have
duplicate copy of APP gene, you can get the disease easier than normal.
They are the main reasons of familial AD
I do know one protein, alpha-synuclein: The overexpression of this protein
can cause Parkins |
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p*****m
发帖数: 7030 | 9
现行的假说都还是Abeta相关的吧 不管是focus on APP/Abeta/secretase/presenilin/
apoE blabla... |
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p****s
发帖数: 3153 | 10 I am doing something related to it, not the AD itself
The popular view is that the soluble oligomers of Abeta is the main cause of
the disease, proposed by big bull Chris Dobson and others. Anyway, Abeta is
a great model for biophysicists, so if it really causes the disease is a
less important questions for them, at least for me. XD |
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b****n
发帖数: 311 | 11 怎么没人提Abeta oligomer hypothesis? 看上去挺make sense,有没有内行点评一下？
还有strittmatter lab去年的Nature和今年的J Neuroscience，说PrP-c是Abeta
oligomer receptor,大家有什么看法？ |
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C*********m
发帖数: 213 | 12
自闭症这种复杂的疾病，希望能找到一个基因确定病因这种研究套路未必能走上正确的
方向。比如Alzheimer's disease，根据FAD病例中找到APP, presenilin突变，从而认
为Abeta是致病因素。但是据此做了几十年，结果基本走进死胡同。现在新的观点认为
Abeta是次生因素，可能是AD的结果而不是原因。原生因素依然在探索中。很可能是多
种因素协同作用的结果。 |
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c********g
发帖数: 1106 | 13 没有理论上的突破，只有技术上的进步，CNS不会感兴趣。Lilly第一个小分子BACE抑制
剂在临床能降低CSF abeta，对于制药界来说这是巨大的突破，可Science据了他们的文
章。
AD的小鼠模型没什么意义，好多小分子在小鼠模型能挽救记忆丧失，但在临床啥也没有
。
Prana Biotech 有个金属螯合剂，能促进abeta clearance，前天一个临床结果没有达到
预期，股价从10块摔到2块多。
CNS？ |
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c********g
发帖数: 1106 | 14 1的说法很不准确，拔高太多了。阿尔采莫征的一个成因认为是abeta，beta和gamma分泌
酶助于abeta的生成。这个理论早就存在了，和解gamma酶的结构完全无关。这个结构和
做药也没有关系。gamma酶抑制剂早就进临床了，目前基本gamma抑制剂被判死刑了，因
为无法绕过对notch的副作用。 |
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k******t
发帖数: 1498 | 15 对老年痴呆的治疗，整体大家都在往abeta下游努力，寻找新的靶点。目前针对abeta的
产生，聚集，和清除所开发的药剂临床试验效果很不好。
在这个背景下，解出分泌酶的高分辨率结构可能对开发治疗老年痴呆的药物帮助有限。 |
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J**X
发帖数: 2433 | 16 从福建医学院83年毕业的SD Yan去了美国（哥大？），做了postdoc，
然后在哥大的大老板手下做了小老板，
找了同是福建医学院89年毕业的Fu J做了她的tech./postdoc.
SD Yan的确做得不错，Fu J干活应该也不错，但哥大的博士学位应该是没有的。
连SD Yan都只是说自己是哥大postdoc，Fu J就敢说自己是哥大博士。
区别就在一个在美国，一个在中国。
另外一点就是SD Yan应该在福建科研界有些影响，所以Fu J的问题也可能会不了了之。
下面是一些关于prof. Yan的信息，和她们共同发的文章。
http://www.pharmtox.pharm.ku.edu/index.php?page=content:faculty
Dr. Yan received her M.D. from Fujian Medical University in 1983 and
completed Postdoctoral training at the Physicians & Surgeons College of
Columbia University in New ... 阅读全帖 |
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发帖数: 1 | 17 Abeta。垃圾。没做头。
: 现在还在cancer cell line里试，目前在选用什么神经细胞，打算只做细胞层面
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发帖数: 1 | 18 Abeta能发cell见鬼了。
: 卧槽，春节不能给个彩头？老板忽悠我能发cell呢
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发帖数: 1 | 19 你们做abeta还能发cell我基本确定你老板是谁了。
: 嘿嘿，你见识短浅，所以只能和能教授混
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发帖数: 1 | 20 你找能教授照照你abeta的电镜,发个nature
: 看到你就想到能教授，不可自拔
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n**b
发帖数: 13203 | 21 【 以下文字转载自 Military 讨论区 】
发信人: JXTX (TT), 信区: Military
标 题: 夏大教授的事情看来基本上是这样了。。。
发信站: BBS 未名空间站 (Tue Jul 24 19:43:46 2012, 美东)
从福建医学院83年毕业的SD Yan去了美国（哥大？），做了postdoc，
然后在哥大的大老板手下做了小老板，
找了同是福建医学院89年毕业的Fu J做了她的tech./postdoc.
SD Yan的确做得不错，Fu J干活应该也不错，但哥大的博士学位应该是没有的。
连SD Yan都只是说自己是哥大postdoc，Fu J就敢说自己是哥大博士。
区别就在一个在美国，一个在中国。
另外一点就是SD Yan应该在福建科研界有些影响，所以Fu J的问题也可能会不了了之。
下面是一些关于prof. Yan的信息，和她们共同发的文章。
http://www.pharmtox.pharm.ku.edu/index.php?page=content:faculty
Dr. Yan received her M.D. from Fujian Medi... 阅读全帖 |
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w******r
发帖数: 3156 | 22 说的是Abeta吗？能不能展开说说，比如怎么发现它不是主要的致病原因？多谢。 |
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g****0
发帖数: 425 | 23 Alzhheimer's disease
Abeta
search pubmed |
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O******e
发帖数: 4845 | 24 系上有个做AD的，被迫听了太多相关的SEMINAR，印象中假说很多，不光是Abeta吧。
不过也记不清楚了，门外汉对假说的兴趣还是太小，更关注的是这个领域的已知。
presenilin/ |
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p****s
发帖数: 3153 | 25 Other said Tau is more important, but I like Abeta more :P
presenilin/ |
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p****s
发帖数: 3153 | 26 For Structural biologists, Abeta is a much better model. Indeed I just know
very little about AD...in fact I don't care about the detail that much. |
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p****s
发帖数: 3153 | 27 I really don't know...
Like I said, I don't care that much. In current stage the structure detail
of Abeta is not completely resolved yet, let alone the mutations... |
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p*****m
发帖数: 7030 | 28 我知道的也不多 管中窥豹而已 说几个例子吧
一个就是biofan说的animal model问题， 他说了ALS，其实PD/AD/HD这些同属neurodeg
enration的病都是一个问题 甚至加上phychiatric disease，现在工业界用的animal m
odel一般都是一个调调：很简单，要么就用WT animal（比如antidepressant用force s
wim test, etc），要么就是单基因操作（比如ALS就用SOD1 mutation,HD一般用htt OE
，AD从Abeta OE到taupathy种类不少，等等） 如biofan所说其实是和人类疾病的病因学
差得很远的。当然了 药厂的逻辑一般是所谓prediction validity，就是不管face val
ue和content value，只要这个model能给我找出药来就行 这么搞得问题就是，如果已经
有了已知药物 想搞搞化学修饰什么的弄个新药出来也许是可行的；如果压根就没有clu
e，在没有face/content validity的条件下这个prediction validity从何 |
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p*****m
发帖数: 7030 | 29 你这第一点不说明什么吧 我也不觉得amyloid是bace hyperactive的结果 但是bace is
required for abeta generation也是真的对吧。
你说amyloid generation可能不是问题的关键这个也许是对的 但是有什么solid证据么
现在？
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b****n
发帖数: 311 | 30 俺有一点negative的comment：
俺们现在的老鼠都是养在小笼子里的，already overfed, too few motor activity(尤
其是rat，mouse还好一点),还有可怕的单调环境。他们的behavior，physiology早就是
不健康的了。几年前，Alzheimer field一个有点名气的group，Sisoda SS lab，发了
一个类似的Cell paper, 讲Enrivoment Enrichment可以reduce Abeta formation, 抑
制Alzheimer disease发生。
Orly Lazarov, John Robinson, Ya-Ping Tang, Ilana S. Hairston, Zeljka Korade-
Mirnics, Virginia M.-Y. Lee, Lou B. Hersh, Robert M. Sapolsky, Karoly
Mirnics and Sangram S. Sisodia (2005) “Environmental Enrichment Reduces A b |
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n***w
发帖数: 2405 | 31 我不是这个领域的，读过一些AD的文章。我是这么想的：
1.因为用的是人的mutation，抗体用rodent raise，无所谓，用人的mutation就是为了
保证这个研究和临床的correlation。如果用rodent做，虽然表型一样，但是gene在
rodent上能成，但是在人上却不行，成不了大事。
2.我没有觉得主流觉得机制偏向Ca overload，这只是人们用来解释Abeta cascade的一
个思路。你找几个新的review来看看。
3.我觉得A beta产生就是要被cleaved，只是在哪里cleaved的问题。sAPP有paper说是
neurotrophic和neuroprotective作用的。 |
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p****s
发帖数: 3153 | 32 re这个，现在搞AD的公司都死得很惨，比如礼来之类。Abeta机制好像已经证明死路了。
Immunology |
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l****y
发帖数: 398 | 33 记得有文章说gamma酶的一个cofactor可以分开notch和abeta两个通路
分泌 |
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l****y
发帖数: 398 | 34 Abeta这个target最近又热了，几个三期要开始，
对早期无明显症状的还是希望很大 |
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c********g
发帖数: 1106 | 35 abeta假说还是很强的，并不是只基于familiar case。2012左右science还是什么有一个
北欧流行病的报告，bace loss of function mutation和AD的低发病率相关，为这个假
说增添了证据。
， |
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w*********o
发帖数: 3030 | 36 Targeting abeta is so far the most expensive biology experiment in human
history. |
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