j****x
发帖数: 1704 | 1 http://blog.sina.com.cn/s/blog_77f807030101ig90.html
肿瘤免疫疗法是当前肿瘤治疗领域最具前景研究方向之一，各大药企纷纷寻求与其他公
司合作研发肿瘤免疫相关治疗方法。初步的临床试验结果表明其治疗有效率非常高，
Science杂志也将肿瘤免疫疗法评为2013年十大科学突破第一位。
本文首先介绍肿瘤免疫疗法在肿瘤治疗中的地位，然后是作用机制和具体分类，已经上
市或在研药物、市场预测，最后列举各公司之间的收购合作及国内部分参与相关研发的
公司。
1肿瘤治疗发展历程
1.1传统疗法
包括手术切除、化疗、放射线治疗。其具有局限性：手术切除的方式常因为癌细胞入侵
蔓延到邻近组织或远端转移而效果有限；化疗受限于对体内其他正常组织的毒性；放疗
辐射也同样会对正常组织造成伤害。传统疗法都是对身体有极大负担，并且在发生恶性
转移后，无论是何种方式都是很难彻底治愈。
1.2靶向疗法
20世纪末出现的靶向疗法是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点来设计相应的
治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性
死亡，而不会伤及肿瘤... 阅读全帖 |
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d*p
发帖数: 534 | 2 我说的将近50％反应率是pd-1/pd-l1，具体可以参考nejm上的三篇文章，两个pd-1 抗
体，一个pd-l1 抗体。 在melonoma, lung cancer, renal cancer 上效果都不错，秒
杀过去几十年搞的那些药，如果这都没什么意义，癌症治疗也没啥搞头了。目前看到的
肿瘤生长曲线已经非常的exciting了，有兴趣的可以去读读这三篇文章，看看肿瘤曲线
。从ctla4 到pd-1/pd-l1，不仅仅副作用下降了，疗效也有了大幅度的提高，再等3年
，让我们来看看pd-1/pd-l1 的长期存活率，那时候会更有意义。
anti-ctla-4, 具体可以参考nejm上hodi 的Ipilimumab文章。 在50％存活率这个点比
较，你会发现这个药的疗效也一般，但是重点不在这里，大家可以比较2年半以后，也
就是30个月以后，这个存活曲线的走向。 晚期黑色素瘤,长期存活率提高15%, 10个人
里，可以救活1.5个人，现在有那个药可以做到这点？我觉得这就是重大突破。
虽然pd-1/pd-l1的治疗和pd-l1的表达，以及t cell infiltration 有相关性... 阅读全帖 |
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C**********8
发帖数: 10 | 3 知乎上有好些爆料。看完感觉在美国一直被贬低的是陈啊。陈加入施贵宝的时候，正好
linsley 发现了ctla4／b7 interaction, 陈这个做肿瘤的第一次把b7引入肿瘤治疗，
比艾立森还早。艾立森一直打压陈，不让他出头，这么多年连院士都不让他评上，听说
好些院士也很同情他。。。
陈很早预计到b7/ctla4的效果不大好，也没有在这个领域停留太多。。。然后一直在啃
新的东西。陈在施贵宝第一次发现4-1bb抗体的抗肿瘤功能, 效果非常好，只是有点肝
毒性。现在pfizer 的低毒抗体效果还不错，应该离批准也快了。。。陈在肿瘤免疫领域
开创了好些新分子啊，包括最近热起来的VISTA最早的专利都是陈的。。。
至于pd-1这个方向。陈的文章一直从pd-l1入手，在专利上也有些好些布局，他的
贡献个人感觉是很大的，1999年的nm文章有些瑕疵，但主要结论没问题，
虽然没提到肿瘤，但他这个做肿瘤的不会想不到做肿瘤把。
nobel颁奖报告也很多处提到陈的贡献，只是不清楚为什么没有把陈放在第三人。。。
至于freeman 颁奖报告对他着墨不多，网上有人提到发现pd/pdl1 interacti... 阅读全帖 |
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c***s
发帖数: 70028 | 4 树突细胞
当细胞毒T细胞上的PD-1分子与抗体结合时，免疫细胞能够识别肿瘤细胞，从而对其进行杀伤，图片节选自Nature Video
30日，美国洛克菲勒大学的免疫学家和细胞生物学家拉尔夫·斯坦曼（Ralph Steinman）罹患胰腺癌逝世。
未料，3天后，诺贝奖委员会宣布斯坦曼获得当年生理学或医学奖一半的奖金，以表扬他“发现树突状细胞和其在后天免疫中的作用”。因诺贝尔委员会维持授奖的决定，斯坦曼成为史无前例的唯一一位过世后获诺贝尔奖的学者。
斯坦曼是树突细胞(Dendritic Cell，树突状细胞，简称DC细胞)的最早发现者，晚年致力于基于树突细胞的肿瘤疫苗的研发。他还利用自己研发的疫苗成功地将生命延长了4年，原本他生命最后的时间被医生认为只有一年。
这种方法与魏则西最后接受的DC-CIK疗法类似。
事实上，斯坦曼生前也知道，该疗法对有些人有效，而对另一些则可能无效。所以利用该疗法治疗肿瘤患者，需要加以选择。
DC-CIK疗法的原理是什么，是否如一些医院大肆宣扬的那般有效？实际临床治疗又存在哪些问题？如何理性看待远未成熟的免疫治疗技术？《知识分子》就此专访了清华大学医学院千人计划... 阅读全帖 |
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d*p
发帖数: 534 | 5 前列腺癌那个还没批多久，FDA又批了CTLA4抗体，热不热，自己看了。 |
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d*p
发帖数: 534 | 6 FDA刚批的Anti-CTLA4抗体还不错，临床在我们这边做了很多病人。当然不是对所有人
都有效果。现在还发现一个非常有意义的结果，那就是对免疫治疗有反应的病人中，有
大概 20%左右的病人存活期非常的长，这个是目前所有其他药物治疗所没有的效果，很
有可能是免疫系统和肿瘤达到了一个平衡状态，有点像病毒进入潜伏期。肿瘤细胞完全
清除的病人也有，但是比率还是比较低。总的来说，免疫治疗目前集中在晚期病人，能
达到这样的效果已经是非常不错了。据说anti-PD1的效果还要好，临床已经做完2期了。 |
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d*p
发帖数: 534 | 7 solid tumor也非常有希望的，最近批的anti-CTLA4抗体就不错，和cell adoptive
transfer有异曲同工之妙。 |
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d*p
发帖数: 534 | 8 CD19 其实是B cell mark. 治疗的方法就是把大部分B细胞都清除掉，对免疫系统的影
响主要在于hormonal immunity,就是抗体，但是其他部分都还在，实际影响不大，所以
清除正常B CELL 这方面的副作用基本可以忽略。
Tumor infiltrated lymphocyte 本身就有很多是肿瘤抗原特异性的，目前实体瘤免疫
治疗的关键问题不是在抗原，而是怎么把肿瘤的抑制性环境转变为inflammatory
environment. 或者说让肿瘤抗原特异性的T CELL能够在肿瘤环境下正常工作，否则进
去的免疫细胞都将失去功能。
晚期病人扩散以后，放化疗做不到清除这些扩散的细胞，治愈的希望几乎没有，对正常
细胞的损伤非常严重。而T cell能够随血液遍布全身，并具有抗原特异性.FDA近期批准
的ipilimumab (anti-CTLA4)，是目前唯一一个对晚期黑色素瘤有效果的药，除了平均
存活时间延长外，long-term survival提高了10%。 |
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d*p
发帖数: 534 | 9 你说的没错，正常免疫反应的能力是很强的，甚至有时候失去控制，破坏整个器官，除
了肝衰，肝炎病毒也能导致肝硬化，前面我说到过SARS，也是免疫反应失去控制，导致
器官衰竭，这就是为什么SARS在青壮年身上的死亡率反而更高，因为青壮年的免疫系统
状态良好，诱导的免疫反应自然就强。
这些免疫反应都有个前提，就是免疫系统处于正常状态。而肿瘤则已经不在这个状态了
，为了逃避免疫系统的攻击，肿瘤把大部分能用到的抑制机制都用上了。免疫系统需要
区分自己人和敌人，有一套复杂的机制来避免自身细胞被免疫系统破坏，同时保持对入
侵物要保持高强度的反应能力。肿瘤细胞本身就是字体细胞变异而来，对抑制机制可谓
无所不用其极。
有的病人被医院诊断为无法治疗的，后来吴治疗完全康复，我认为很大可能就是针对肿
瘤的免疫反应被完全激活。Ipilimumab (Anti-CTLA4) 在长期存活上的有10%提高，在
这10%中，大部分就是肿瘤细胞被清理干净了。这些例子，都说明免疫系统能够完全清
除实体瘤。
但是在正常治疗当中，在肿瘤这样一个抑制性大环境的前提下，在大部分病人身上做到
诱导出肝衰这种强度的免疫反应，目前我认为希... 阅读全帖 |
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n**e
发帖数: 574 | 10 肿瘤免疫治疗或许只是昙花一现。
肿瘤真正的厉害是它随时产生大量的突变。今天你可以用PD1,CTLA4抗体降低肿瘤的抗
免疫能力，明天它又会突变出另一个抗免疫的方法，周而复始。
另外PDL1抗体增强的是全身的免疫力（并非仅仅对肿瘤），副作用一直是个大问题。 |
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T****u
发帖数: 424 | 11 亲，建议多读书，多看报
Although 陈列平同志只做了melonoma, Non-small Cell lung cancer cell.
但不是说只适用这些。
lung cancer和PD1关系密切。
1) BMS的Nivolumab和Nivolumab 正在小细胞肺癌上做PhaseI/II的trial。(CTLA4+PD1)
2) 这期Cancer cell, Kwok-Kin Wong Lab SCC也看到elevated PD-L1 expression in
PTEN/LKB1 model and cancer patient.which indicates further use of PD1/PDL1
antibody in therapy.
Loss of Lkb1 and Pten Leads to Lung Squamous Cell Carcinoma with Elevated PD
-L1 Expression, Cancer
Cell (2014) |
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r******g
发帖数: 600 | 12 targeting Pd-1就目前广泛和惊人的临床疗效来看
Pd-1拿炸药可能性不小
honjo首当其冲
allison毕竟ctla4算是开创性概念了 给pd-1治疗提供了理论基础 |
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r******g
发帖数: 600 | 13 你说的很对的～ completely agree
chen对于PD-1抗tumor的贡献真的非常大～
我觉得honjo的贡献更加基础，类似于铺垫background knowledge的感觉
Allison更多的是“politics”以及 至少算是在CTLA4上面提供了 “theory”～ 并且
allison挺tricky的
Ahmed, sharpe, freeman，walker 他们都是chronic infection上面的发现，对于anti
-tumor贡献一般～
我感觉这5-10年以内，PD-1真的可能拿炸药奖的，chen指不定就拿到了～ |
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r******g
发帖数: 600 | 14 targeting Pd-1就目前广泛和惊人的临床疗效来看
Pd-1拿炸药可能性不小
honjo首当其冲
allison毕竟ctla4算是开创性概念了 给pd-1治疗提供了理论基础 |
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r******g
发帖数: 600 | 15 你说的很对的～ completely agree
chen对于PD-1抗tumor的贡献真的非常大～
我觉得honjo的贡献更加基础，类似于铺垫background knowledge的感觉
Allison更多的是“politics”以及 至少算是在CTLA4上面提供了 “theory”～ 并且
allison挺tricky的
Ahmed, sharpe, freeman，walker 他们都是chronic infection上面的发现，对于anti
-tumor贡献一般～
我感觉这5-10年以内，PD-1真的可能拿炸药奖的，chen指不定就拿到了～ |
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l*h
发帖数: 4124 | 16 CTLA4的临床应用比PD-1早 (Ipilimumab)，不光是提供了一个理论基础。 |
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n**e
发帖数: 574 | 17 敲掉pd1,ctla4是比较现实的选择。
对于实体瘤，关键还是抗原怎么选。 |
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n**e
发帖数: 574 | 18 敲掉pd1,ctla4是比较现实的选择。
对于实体瘤，关键还是抗原怎么选。 |
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n******e
发帖数: 110 | 19 这可以说是目前最为有效的治疗了。
不知道有没有公司在开发治疗狗的癌症的相关抗体。狗得癌症的风险跟人差不多，而且
动物的药物不需要通过FDA，只要通过USDA，要比通过FDA容易得多，而且临床实验有的
只要几只狗就可以有pre-license。 |
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j******i
发帖数: 939 | 20 不能这么说吧 checkpoint inhibitor现在只能在少数癌症中的部分病人有效果 |
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j******i
发帖数: 939 | 22 制药公司还不是都这德行，但是单一的免疫治疗效果还是非常有限。现在的方向是免疫
治疗结合其他手段来治疗对免疫治疗没有反应的癌症。 |
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L****e
发帖数: 499 | 24 那倒未必，animal health市场大着呢，昨天我们这有个以前做教授现在自己开公司的
先生来做报告，他是开发治疗马关节炎的药物的，市场竟然有1.1B。 Pfizer animal
health 据说都占三分之一了 |
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s******y
发帖数: 28562 | 25 关节炎事关马的performance. 对于很多马，尤其是那些用来比赛的马，是很重要的投资
但是马或者狗一旦有了癌症，在大部分人看来就没有救的必要了。 |
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T*G
发帖数: 600 | 27 其实不会的。我们老板把陪了他10年的狗安乐死的时候冷静的一直说是对狗好。得了癌
症的狗按Vet的标准推荐就是安乐死 |
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s******y
发帖数: 28562 | 28 对。主要是大部分癌症一旦到了扩散期都没有治好的可能。治疗的结果就是花一大笔钱
让病人多活几个月。 |
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j******i
发帖数: 939 | 31 这个的文章和review, nature, science上这一年来爆多。不过，现在入行已经有点晚
了。 |
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j*********j
发帖数: 124 | 32 这个这么多paper，而且好多公司在做，总不会是假的吧。。。 |
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n******e
发帖数: 110 | 33 这是晚期了吧。一般早期的话，还是会治疗的吧，手术什么的。我同事的狗得了黑色素
瘤，一种DNA疫苗太贵，就托人找了个在临床试验的疫苗。都好几年了，都没有复发。 |
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n******e
发帖数: 110 | 35 看做哪方面了。
比如如何提前区分治疗有效和无效的病人。看到过一些相关文章，但基本还是无解吧。
大家讨论一下还有那些方面可以做啊 |
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Z**********g
发帖数: 222 | 36 本人博士期间是做癌基因信号通路的，打算换个方向做postdoc。感觉最近肿瘤免疫大热
，工业界的机会也很多，想跳啊。想问问牛人们具体哪些方向最promising：
T细胞治疗方面（本人最感兴趣）：
1） CAR-T 细胞治疗：火了很久，但成功的貌似只有针对CD19的B细胞血液肿瘤。而且
只能针对细胞表面抗原。
2）Natural TCR engineering：鉴定出与肿瘤相关抗原-MHC复合物高亲和力的TCR
，然后engineered到T细胞。似乎可以靶向大多数的细胞内抗原？
3）Soluble biologics：基于抗体或TCR的生物分子，注射到体内，激活T细胞。
ImmTACs就是干这个的。
4）Immune checkpoint：目前极为火热，包括CTLA4和PD1抗体。
B细胞治疗方面：
通过肿瘤抗原免疫而产生抗肿瘤抗体；貌似这方面木有什么进展？
请问领域的大神，该跳哪个？ |
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l****y
发帖数: 398 | 37 ctla4国内有没有人搞？
★ 发自iPhone App: ChineseWeb 1.0.2 |
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O**********a
发帖数: 317 | 38 不就是PD－1 PD－L1 CTLA4 CAR－T
inflammasome
STING／MITA
Th17
.... |
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b*****n
发帖数: 34 | 39 开会和他们组里的人聊过，听到对照组设计的实际的情况和文章写的略微不一样，所以
对这个结果的推广性个人持怀疑态度。
感觉很多学术届做的基础工作，是有一个假说，然后拿到经费，所以有压力要产出对应
的数据，所以普遍疗效会更乐观。取决于用的老鼠，肿瘤的类型（从免疫角度来说，我
觉得transplantable tumor和实际情况差的很远）。我个人的经验是IDO,HMGB1,S100这
些做为靶点不成功的可能性很高。
我个人认为checkpoint绝对是个好的靶点，不过病人的长期的存活率，即便是melanoma
,不会到70%。而且副作用是个很大的问题，比如anti-pd1＋anti-ctla4。 |
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a*******5
发帖数: 50 | 40 自从美国开始加大投入，现在基本一枝独秀了。就说肿瘤治疗吧， 都是在美国做出来
的。
化疗： cisplatin, taxol....
靶向药物： gleevec, herceptin....
免疫治疗： ctla4, pd1. |
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l********7
发帖数: 175 | 41 应该给钱老提醒一下专利申请，一定要在最初的disclosure里注明自己的分配比例，和
PI面对面讲清楚，然后签字。一般一个抗体药学校卖出的话，整个实验室几乎都可以退
休了，比如PD1，ox40，Ctla4等。张教授的crispr专利授权的upfront给的钱应该也是
天价。这哥们怎么还需要做钱老，看来是真心喜欢科学。可能是觉得给的钱少了。 |
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w***a
发帖数: 4361 | 42 事实是真正可以重复的实验在哪里都可以重复，
PCR，RNAi，CRISPR，PD-1/CTLA4,抓个本科生培训半天就可以了，更不要说版上的千老
了。
过分强调试剂来源，环境，经纬度，重力加速度的都是耍流氓。 |
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g*****x
发帖数: 3283 | 43 你去看看2016年他落选复旦中植奖以后的专访，真是酸到不能再酸了，直接说Allison
的CTLA4在临床治疗应用范围小，以及日本人发现PD1对肿瘤免疫学没什么实质性贡献。
Lieping
见。
啊。 |
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