s******y
发帖数: 28562 | 1 An important developing drug in Eli Lilly failed in the phase III trial.
Patients using this drug actually became worse than the placebo group.
Considering the way the industry is handling R&D on Alzheimer's disease, it
is not surprising to me it failed. |
s******y
发帖数: 28562 | 2 http://www.thestreet.com/story/10837745/eli-lilly-halts-alzheimers-drug-trial.html
Eli Lilly(LLY) was forced to halt development of an experimental Alzheimer's
disease drug after an early look at results from two late-stage clinical
trials determined the drug to be ineffective.
Lilly shares fell 2% to $34.75 in Tuesday's pre-market trading on news of
the setback for the Alzheimer's drug semagacestat, one of two drugs being in
the company's pipeline that are in late-stage studies against the neur |
p*****m
发帖数: 7030 | 3 能不能问问你们都是怎么follow clinical trial的结果的？我偶尔会去fda网站看看
不过远没你们这么及时。。
it
【在 s******y 的大作中提到】
: An important developing drug in Eli Lilly failed in the phase III trial.
: Patients using this drug actually became worse than the placebo group.
: Considering the way the industry is handling R&D on Alzheimer's disease, it
: is not surprising to me it failed.
|
p*******r
发帖数: 4048 | 4 I don't understand. Naively, can't you just reverse the drug's effects to
cure the disease then? :)
's
in
future
【在 s******y 的大作中提到】
: http://www.thestreet.com/story/10837745/eli-lilly-halts-alzheimers-drug-trial.html
: Eli Lilly(LLY) was forced to halt development of an experimental Alzheimer's
: disease drug after an early look at results from two late-stage clinical
: trials determined the drug to be ineffective.
: Lilly shares fell 2% to $34.75 in Tuesday's pre-market trading on news of
: the setback for the Alzheimer's drug semagacestat, one of two drugs being in
: the company's pipeline that are in late-stage studies against the neur
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p*****m
发帖数: 7030 | 5 你让一个病人吃水银砒霜 肯定会恶化病情 你说说怎么reverse吧:)
【在 p*******r 的大作中提到】
: I don't understand. Naively, can't you just reverse the drug's effects to
: cure the disease then? :)
:
: 's
: in
: future
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e*n
发帖数: 1511 | 6 隔壁统计那里一个大坑说公司在裁搞统计的，估计是这个组的．
it
【在 s******y 的大作中提到】
: An important developing drug in Eli Lilly failed in the phase III trial.
: Patients using this drug actually became worse than the placebo group.
: Considering the way the industry is handling R&D on Alzheimer's disease, it
: is not surprising to me it failed.
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w**r
发帖数: 134 | 7 we don't know if r-secretace or BACE is good target without full
understanding the AD, based on known knowledge, they maybe good chance for
big pharm and biotech, there is no progress the hypothesis would be replaced
by another one yet even with so many failure.
Targeting Tau mightbe another chance.
it
【在 s******y 的大作中提到】
: An important developing drug in Eli Lilly failed in the phase III trial.
: Patients using this drug actually became worse than the placebo group.
: Considering the way the industry is handling R&D on Alzheimer's disease, it
: is not surprising to me it failed.
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c********d
发帖数: 118 | 8 今天还和老板说这个事情
这个gamma-secretase的抑制剂的副作用太大了,以后这一方向的研究会受很大影响，相
关经费都有可能被cut.
's
in
future
【在 s******y 的大作中提到】
: http://www.thestreet.com/story/10837745/eli-lilly-halts-alzheimers-drug-trial.html
: Eli Lilly(LLY) was forced to halt development of an experimental Alzheimer's
: disease drug after an early look at results from two late-stage clinical
: trials determined the drug to be ineffective.
: Lilly shares fell 2% to $34.75 in Tuesday's pre-market trading on news of
: the setback for the Alzheimer's drug semagacestat, one of two drugs being in
: the company's pipeline that are in late-stage studies against the neur
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s******y
发帖数: 28562 | 9 关键就是要多八卦。
【在 p*****m 的大作中提到】
: 能不能问问你们都是怎么follow clinical trial的结果的？我偶尔会去fda网站看看
: 不过远没你们这么及时。。
:
: it
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s******y
发帖数: 28562 | 10 我觉得拿这个当drug target在生物原理上就是错误的。
gamma-secretase 虽然直接负责amyloid的成熟/生成,
但是并不是导致amyloid 变性的原因。抑制了它的功能很难说和Alzheimer's
有什么直接的逻辑关系。
而且这个酶在正常细胞里就存在，说明它肯定是有正常生理功能的。
这么广泛的到处去抑制它，不产生不良后果才怪了。
【在 c********d 的大作中提到】
: 今天还和老板说这个事情
: 这个gamma-secretase的抑制剂的副作用太大了,以后这一方向的研究会受很大影响，相
: 关经费都有可能被cut.
:
: 's
: in
: future
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A******y
发帖数: 2041 | 11 I am not really in the field. However, there are tons of evidence showing
the amyloid plaques are either protective or doesn't really cause AD. First
, transgenic mice with tons of plaques don't have any disease phenotype.
Second, drugs destroy plaques in human don't do anything to improve the
outcome for patients. Third, scientists have been looking only at one side
of the amyloid, why happen to the cytosol part that's also cleaved off.
Anyone still fighting for amyloid theory to be even pa
【在 w**r 的大作中提到】
: we don't know if r-secretace or BACE is good target without full
: understanding the AD, based on known knowledge, they maybe good chance for
: big pharm and biotech, there is no progress the hypothesis would be replaced
: by another one yet even with so many failure.
: Targeting Tau mightbe another chance.
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: it
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s*r
发帖数: 2757 | 12 that is big news. people might have worked years in the wrong direction.
http://pipeline.corante.com/archives/2010/08/18/lillys_gamma_secretase_inhibitor_for_alzheimers_worse_than_nothing.php
【在 p*****m 的大作中提到】
: 能不能问问你们都是怎么follow clinical trial的结果的？我偶尔会去fda网站看看
: 不过远没你们这么及时。。
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: it
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m***T
发帖数: 11058 | 13 订阅象biospace和genomeweb等一些网站的mail list，一般每天我都会收到若干这些网
站的一些重要新闻，包括pharma、biotech及clincial方面的新闻都有。如果手机有
data plan，并且能收email的话,能非常及时看到这些。我有一个gmail帐号专门是为订
阅这种news而准备的。
【在 p*****m 的大作中提到】
: 能不能问问你们都是怎么follow clinical trial的结果的？我偶尔会去fda网站看看
: 不过远没你们这么及时。。
:
: it
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s******y
发帖数: 28562 | 14 我觉得Alzheimer's disease 不可能是由单一因素引起的，
最可能的情况就是细胞内部的变性蛋白积累多了，然后负责清理变性蛋白的
系统（这个包括内噬泡和转运这些泡泡的细胞骨架系统）由于某些原因效率
跟不上来，所以变性的东西越来越多，导致细胞产生apoptosis 应答所以该
神经细胞就死掉了。
所以，我认为细胞骨架运输系统和变性蛋白清理系统是两个应该主要考虑的
因素。
那个amyloid 的假说存在很严重的原理上的问题，而且相关的研究根本
就还没有做彻底。不知道为什么Eli Lilly 要抱着侥幸心理花那么多钱去做
相关的药。
First
side
INSDIE
【在 A******y 的大作中提到】
: I am not really in the field. However, there are tons of evidence showing
: the amyloid plaques are either protective or doesn't really cause AD. First
: , transgenic mice with tons of plaques don't have any disease phenotype.
: Second, drugs destroy plaques in human don't do anything to improve the
: outcome for patients. Third, scientists have been looking only at one side
: of the amyloid, why happen to the cytosol part that's also cleaved off.
: Anyone still fighting for amyloid theory to be even pa
|
w**r
发帖数: 134 | 15 我不知道AD如此多其他的进展，我是受合成化学训练，AD也不是我的研究，我也只是跟
着主流的思路在走，对于你说的其他方面的考虑，我觉得主要是药物研发缺乏对应的研
究靶点，否则制药公司早就蜂拥而上了。药物研发特点是不一定背后的机制都很清楚，
黑箱情况下也能出药，等一切清楚了，早就没有蛋糕给你分了，这也就说明药物研究偏
应用研发，对基础的东西其实并不关心。
当然基础研究很重要，我想药物研发切入的时机也就很重要。
对AD再说两句，在ab amyloid假说出来前，Ache不足的假说下，发现ache inbibitor的
AD的药都上市的三个，疗效可想而知，对药厂来说，在已有的只是情况下能推出FDA满
意的药赚钱足够了。
希望大家对药物研发能有点新的认识
First
side
INSDIE
【在 A******y 的大作中提到】
: I am not really in the field. However, there are tons of evidence showing
: the amyloid plaques are either protective or doesn't really cause AD. First
: , transgenic mice with tons of plaques don't have any disease phenotype.
: Second, drugs destroy plaques in human don't do anything to improve the
: outcome for patients. Third, scientists have been looking only at one side
: of the amyloid, why happen to the cytosol part that's also cleaved off.
: Anyone still fighting for amyloid theory to be even pa
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h******e
发帖数: 1791 | 16 定个biospace的newsletter就行了。
【在 p*****m 的大作中提到】
: 能不能问问你们都是怎么follow clinical trial的结果的？我偶尔会去fda网站看看
: 不过远没你们这么及时。。
:
: it
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w******y
发帖数: 8040 | 17 药物研发的瓶颈在于发现好的生物模型
分子机制是可有可无锦上添花的东东
【在 w**r 的大作中提到】
: 我不知道AD如此多其他的进展，我是受合成化学训练，AD也不是我的研究，我也只是跟
: 着主流的思路在走，对于你说的其他方面的考虑，我觉得主要是药物研发缺乏对应的研
: 究靶点，否则制药公司早就蜂拥而上了。药物研发特点是不一定背后的机制都很清楚，
: 黑箱情况下也能出药，等一切清楚了，早就没有蛋糕给你分了，这也就说明药物研究偏
: 应用研发，对基础的东西其实并不关心。
: 当然基础研究很重要，我想药物研发切入的时机也就很重要。
: 对AD再说两句，在ab amyloid假说出来前，Ache不足的假说下，发现ache inbibitor的
: AD的药都上市的三个，疗效可想而知，对药厂来说，在已有的只是情况下能推出FDA满
: 意的药赚钱足够了。
: 希望大家对药物研发能有点新的认识
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s******y
发帖数: 28562 | 18 关键就是amyloid body 作为疾病模型本身就是一个错误逻辑。
很多情况下面，药厂的确不关心具体的机理，而是关心如何筛选出一个
具体的分子，有疗效而且副作用小。但是如果测试某分子的疗效的模型根本
就是错的话，选出来的药不错才怪。
我觉得药厂们在目前学术界对Alzheheimer's disease的pathological reason
根本还没有定论的时候根本就不应该跟进。
药厂应该把精力和钱放在那些pathological reason 或者pathogen明确的病
上面，比方说各种传染病啊，HIV啊什么的。这些东西比较容易筛选出明确
的抑制分子。
【在 w**r 的大作中提到】
: 我不知道AD如此多其他的进展，我是受合成化学训练，AD也不是我的研究，我也只是跟
: 着主流的思路在走，对于你说的其他方面的考虑，我觉得主要是药物研发缺乏对应的研
: 究靶点，否则制药公司早就蜂拥而上了。药物研发特点是不一定背后的机制都很清楚，
: 黑箱情况下也能出药，等一切清楚了，早就没有蛋糕给你分了，这也就说明药物研究偏
: 应用研发，对基础的东西其实并不关心。
: 当然基础研究很重要，我想药物研发切入的时机也就很重要。
: 对AD再说两句，在ab amyloid假说出来前，Ache不足的假说下，发现ache inbibitor的
: AD的药都上市的三个，疗效可想而知，对药厂来说，在已有的只是情况下能推出FDA满
: 意的药赚钱足够了。
: 希望大家对药物研发能有点新的认识
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b******d
发帖数: 149 | 19
That's exactly the problem that these biotech companies have. They find
some compounds with some phenotype, then quickly go through clinical
trial without truly understanding the target(s) and mechanism. The end
result is endless lawsuits, wasted money in clinic trials and recalls.
In this case, the compound may inhibit the target they desire, but there
are other potential target(s) that they might fail to find/study.
That's why target identification methods are really the bottleneck and
in
【在 w**r 的大作中提到】
: 我不知道AD如此多其他的进展，我是受合成化学训练，AD也不是我的研究，我也只是跟
: 着主流的思路在走，对于你说的其他方面的考虑，我觉得主要是药物研发缺乏对应的研
: 究靶点，否则制药公司早就蜂拥而上了。药物研发特点是不一定背后的机制都很清楚，
: 黑箱情况下也能出药，等一切清楚了，早就没有蛋糕给你分了，这也就说明药物研究偏
: 应用研发，对基础的东西其实并不关心。
: 当然基础研究很重要，我想药物研发切入的时机也就很重要。
: 对AD再说两句，在ab amyloid假说出来前，Ache不足的假说下，发现ache inbibitor的
: AD的药都上市的三个，疗效可想而知，对药厂来说，在已有的只是情况下能推出FDA满
: 意的药赚钱足够了。
: 希望大家对药物研发能有点新的认识
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c*******o
发帖数: 8869 | 20 worse than placebo? 是不是 statistician 把randomization code 弄反了？
it
【在 s******y 的大作中提到】
: An important developing drug in Eli Lilly failed in the phase III trial.
: Patients using this drug actually became worse than the placebo group.
: Considering the way the industry is handling R&D on Alzheimer's disease, it
: is not surprising to me it failed.
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b******d
发帖数: 149 | 21 Lies, damned lies, and statistics!
【在 c*******o 的大作中提到】
: worse than placebo? 是不是 statistician 把randomization code 弄反了？
:
: it
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n***w
发帖数: 2405 | 22 现在比较热的不是gamma secretase modulators嘛。。。。 |
p*****m
发帖数: 7030 | 23 恩 谢谢 也谢谢楼上的建议哈
【在 h******e 的大作中提到】
: 定个biospace的newsletter就行了。
|
p*****m
发帖数: 7030 | 24 对的 我觉得国内搞很多非发达国家的传染疾病 从乙脑狂犬病到乙肝甲肝 从基础研究到
疫苗到治疗 都是前途无量的东西
PS 我去年疯狂的想去做HBV...就是这个思路...
【在 p*******r 的大作中提到】
: I don't understand. Naively, can't you just reverse the drug's effects to
: cure the disease then? :)
:
: 's
: in
: future
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p*******r
发帖数: 4048 | 25
这个我在药厂的infectious disease division呆过，倒明白。他们已经有很贵的药能
针对这些病了，他们就是不想搞出便宜的。而且传染病一般只有些穷国家才有，没人感
兴趣。
我们那个组本来是个和非洲的合作，后来就砍掉了。一大堆辛苦做出来的lead,不了了
之。
当年的头头痛心地说，我们只要用花在cancer division上面1/10的钱，就可以wipe
out several diseases, 救千万人的命，但是显然没人有兴趣。当年政府还给点钱，现
在就更没钱了。似乎只有gates foundation还给点钱。
【在 s******y 的大作中提到】
: 关键就是amyloid body 作为疾病模型本身就是一个错误逻辑。
: 很多情况下面，药厂的确不关心具体的机理，而是关心如何筛选出一个
: 具体的分子，有疗效而且副作用小。但是如果测试某分子的疗效的模型根本
: 就是错的话，选出来的药不错才怪。
: 我觉得药厂们在目前学术界对Alzheheimer's disease的pathological reason
: 根本还没有定论的时候根本就不应该跟进。
: 药厂应该把精力和钱放在那些pathological reason 或者pathogen明确的病
: 上面，比方说各种传染病啊，HIV啊什么的。这些东西比较容易筛选出明确
: 的抑制分子。
|
p*****m
发帖数: 7030 | 26 话说你是那个pharm的啊当时
【在 p*******r 的大作中提到】
:
: 这个我在药厂的infectious disease division呆过，倒明白。他们已经有很贵的药能
: 针对这些病了，他们就是不想搞出便宜的。而且传染病一般只有些穷国家才有，没人感
: 兴趣。
: 我们那个组本来是个和非洲的合作，后来就砍掉了。一大堆辛苦做出来的lead,不了了
: 之。
: 当年的头头痛心地说，我们只要用花在cancer division上面1/10的钱，就可以wipe
: out several diseases, 救千万人的命，但是显然没人有兴趣。当年政府还给点钱，现
: 在就更没钱了。似乎只有gates foundation还给点钱。
|
w***e
发帖数: 269 | 27 研究机制和drug discovery本来就关系不大.一些best selling drugs都是在不知道机
制的状况下发现的.比如说metfomin, 治糖尿病的最常用的药,target是什么还是有争
议,机制也就更不清楚.一堆人说是AMPK,另一堆人说不是. 另一方面生物学家根据机制
预测drug target成功率也就和中彩票的几率差不多把.好多preclinical研究非常漂亮,
说这个那个蛋白是drug target, 然后公司找出一堆小分子作用于这些target,结果没见
几个能够制药.所以制药本来就是风险性很大的,也不是说理论研究清楚就能保证成功的
几率.
【在 s******y 的大作中提到】
: 我觉得Alzheimer's disease 不可能是由单一因素引起的，
: 最可能的情况就是细胞内部的变性蛋白积累多了，然后负责清理变性蛋白的
: 系统（这个包括内噬泡和转运这些泡泡的细胞骨架系统）由于某些原因效率
: 跟不上来，所以变性的东西越来越多，导致细胞产生apoptosis 应答所以该
: 神经细胞就死掉了。
: 所以，我认为细胞骨架运输系统和变性蛋白清理系统是两个应该主要考虑的
: 因素。
: 那个amyloid 的假说存在很严重的原理上的问题，而且相关的研究根本
: 就还没有做彻底。不知道为什么Eli Lilly 要抱着侥幸心理花那么多钱去做
: 相关的药。
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p*****m
发帖数: 7030 | 28 这个我蛮同意的 所以感觉也许从表型出发的drug screen更靠谱？换句话说就是有个好
animal model 直接screen drug，不依赖于单个druggable target
亮,
【在 w***e 的大作中提到】
: 研究机制和drug discovery本来就关系不大.一些best selling drugs都是在不知道机
: 制的状况下发现的.比如说metfomin, 治糖尿病的最常用的药,target是什么还是有争
: 议,机制也就更不清楚.一堆人说是AMPK,另一堆人说不是. 另一方面生物学家根据机制
: 预测drug target成功率也就和中彩票的几率差不多把.好多preclinical研究非常漂亮,
: 说这个那个蛋白是drug target, 然后公司找出一堆小分子作用于这些target,结果没见
: 几个能够制药.所以制药本来就是风险性很大的,也不是说理论研究清楚就能保证成功的
: 几率.
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p*******r
发帖数: 4048 | 29 嗯，清华有人在搞，挺好。我可能会和他们合作用2-photon看in vivo的致病机理。
你现在想做什么？
究到
【在 p*****m 的大作中提到】
: 对的 我觉得国内搞很多非发达国家的传染疾病 从乙脑狂犬病到乙肝甲肝 从基础研究到
: 疫苗到治疗 都是前途无量的东西
: PS 我去年疯狂的想去做HBV...就是这个思路...
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w******e
发帖数: 1187 | 30 animal怎么high throughput呢？
【在 p*****m 的大作中提到】
: 这个我蛮同意的 所以感觉也许从表型出发的drug screen更靠谱？换句话说就是有个好
: animal model 直接screen drug，不依赖于单个druggable target
:
: 亮,
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h*****o
发帖数: 342 | 31 有段时间我们在版上讨论用鱼来做model
【在 w******e 的大作中提到】
: animal怎么high throughput呢？
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h*****o
发帖数: 342 | 32 我刚刚拜访了 puppeteer的主页，上面简历上有 :)
【在 p*****m 的大作中提到】
: 话说你是那个pharm的啊当时
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w******e
发帖数: 1187 | 33 哦~我一听animal model就assume是老鼠了呵呵
【在 h*****o 的大作中提到】
: 有段时间我们在版上讨论用鱼来做model
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y***i
发帖数: 11639 | 34 amyloid和AD的相关性的联系的数据非常强。说是致病原因，我认为还是很可信的。
但r-secretase对Notch pathway非常重要，对这个酶动手是非常冒险的事情。不过现
在的药连抑制转录表达的都有，都是毒得不能再毒。
，相
【在 s******y 的大作中提到】
: 我觉得拿这个当drug target在生物原理上就是错误的。
: gamma-secretase 虽然直接负责amyloid的成熟/生成,
: 但是并不是导致amyloid 变性的原因。抑制了它的功能很难说和Alzheimer's
: 有什么直接的逻辑关系。
: 而且这个酶在正常细胞里就存在，说明它肯定是有正常生理功能的。
: 这么广泛的到处去抑制它，不产生不良后果才怪了。
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s******y
发帖数: 28562 | 35 呵呵，我上面说的要找到正确的疾病模型，其实和你说的这个问题是没有
冲突的。可能我没有解释清楚，我说的“正确的疾病模型”指的是可以准确
重复某个疾病的状况的动物/细胞模型。
比方说药厂里面的小分子筛选好了，药厂里面的小分子库比NIH的还要大，
基本上是万事俱备只欠东风。这个东风，就是正确的筛选protocol,
假如要筛针对于pathogen的药，这个比较简单，只要看看那个分子可以
杀死或者抑制那些pathogen就好了。 但是对于人类的一些慢性病，这个
就麻烦了，因为你不能直接把病人拖过来直接给他们灌各种药或者各种小分子
进行筛选，（除非世界上又突然出了一个斯特勒政权）。所以要筛选这个，
最好是对疾病的机制已知，比方说已经找到了病因或者病原体，例如导致
宫颈癌的那个什么什么病毒之类，这样才好知道我们到底要用什么筛。
在对具体分子机制未知的情况下，那么在最低条件下，我们得至少找到一个
有效的疾病模型动物或者模式细胞来作为筛选的那个“筛子”，才能有效的
找到一个药。至于找到的那个药的具体作用机理，这个倒是没有必要一定要
弄得非常清楚的。因为药的副作用有其他更实用的方法来验证。其实市场上
很
【在 w***e 的大作中提到】
: 研究机制和drug discovery本来就关系不大.一些best selling drugs都是在不知道机
: 制的状况下发现的.比如说metfomin, 治糖尿病的最常用的药,target是什么还是有争
: 议,机制也就更不清楚.一堆人说是AMPK,另一堆人说不是. 另一方面生物学家根据机制
: 预测drug target成功率也就和中彩票的几率差不多把.好多preclinical研究非常漂亮,
: 说这个那个蛋白是drug target, 然后公司找出一堆小分子作用于这些target,结果没见
: 几个能够制药.所以制药本来就是风险性很大的,也不是说理论研究清楚就能保证成功的
: 几率.
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s******y
发帖数: 28562 | 36 嗯，资本家的本性啊。
传染病都是穷人病，做了也没有什么钱赚。
这么一说，其实生物学家能够给中国人做的一个很现实的事情，就是对这些
pathogen进行的小分子筛选。不知道国内有没有人在做？
或者，能不能中国出钱，把这些药厂筛出来的candidate 买过来做后继试验？
【在 p*******r 的大作中提到】
: 嗯，清华有人在搞，挺好。我可能会和他们合作用2-photon看in vivo的致病机理。
: 你现在想做什么？
:
: 究到
|
s******y
发帖数: 28562 | 37 上面已经有别的同学指出了，amyloid plaque 和AD的因果关系不明，
甚至有证据指出amyloid plaque可能是神经系统自我保护的一个response action.
【在 y***i 的大作中提到】
: amyloid和AD的相关性的联系的数据非常强。说是致病原因，我认为还是很可信的。
: 但r-secretase对Notch pathway非常重要，对这个酶动手是非常冒险的事情。不过现
: 在的药连抑制转录表达的都有，都是毒得不能再毒。
:
: ，相
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s******y
发帖数: 28562 | 38 我对病毒也很有兴趣。可惜就是一下子不知道在哪里下口，
因为我毕竟不是直接作这个的。
我觉得用目前的各种小分子库来直接针对病毒筛选是最直观也最有意义的事情。
不知道有没有人在做。
究到
【在 p*****m 的大作中提到】
: 对的 我觉得国内搞很多非发达国家的传染疾病 从乙脑狂犬病到乙肝甲肝 从基础研究到
: 疫苗到治疗 都是前途无量的东西
: PS 我去年疯狂的想去做HBV...就是这个思路...
|
s******y
发帖数: 28562 | 39 是不是Merck?
【在 p*****m 的大作中提到】
: 话说你是那个pharm的啊当时
|
p*******r
发帖数: 4048 | 40
其实我觉得是可行的。可以考虑具体怎么实现。
我在药厂呆过，其实我觉得中国可以去卖这些lead,然后做development. 反正大药厂现
在也是到处
买小药厂的lead, 或者学校的lead.
【在 s******y 的大作中提到】
: 嗯，资本家的本性啊。
: 传染病都是穷人病，做了也没有什么钱赚。
: 这么一说，其实生物学家能够给中国人做的一个很现实的事情，就是对这些
: pathogen进行的小分子筛选。不知道国内有没有人在做？
: 或者，能不能中国出钱，把这些药厂筛出来的candidate 买过来做后继试验？
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p*******r
发帖数: 4048 | 41 This article seems interesting:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2435573/
【在 s******y 的大作中提到】
: 我对病毒也很有兴趣。可惜就是一下子不知道在哪里下口，
: 因为我毕竟不是直接作这个的。
: 我觉得用目前的各种小分子库来直接针对病毒筛选是最直观也最有意义的事情。
: 不知道有没有人在做。
:
: 究到
|
p*******r
发帖数: 4048 | 42 小公司。
【在 s******y 的大作中提到】
: 是不是Merck?
|
p*****m
发帖数: 7030 | 43 我不知道你所说的直接针对病毒筛选具体是什么意思呢？ 其实在体外弄死个病毒是很
容易的（热水烫烫消毒水喷喷也就死了）做病毒病如果不是target病毒怎么进细胞出细
胞 那就还是怎么搞合理的animal model的问题。
如果target怎么进出细胞 那就需要知道病毒进入的receptor还有出细胞的pathway 然后
做的大概还是现在通行的HTS搞小分子的路子吧（就像去年大家都知道的tamiflu）。如
果不走这条路，那搞出个好的animal model,甚至是in vitro model都还是很难的，像H
BV这种基本只能侵染人类肝细胞（灵长类也成），对别的动物甚至人类肝细胞系都不感
兴趣 这样想搞个model然后筛药就困难；就算是能侵染很多细胞的病毒，侵染细胞系的
复制途径也比一定和在体内一样，否则大家也就不用都抱着蛋白酶/逆转录酶抑制剂这种
副作用又大抗变异性又差的思路来搞HIV了 呵呵
另外，很多病毒搞死人 不是因为病毒本身 而是因为免疫系统在杀死人类的细胞。比如
HBV/HCV这种 这时候在体内筛药对付的其实是人类的cytotoxic t cell 问题就一下子复
杂起来了
【在 s******y 的大作中提到】
: 我对病毒也很有兴趣。可惜就是一下子不知道在哪里下口，
: 因为我毕竟不是直接作这个的。
: 我觉得用目前的各种小分子库来直接针对病毒筛选是最直观也最有意义的事情。
: 不知道有没有人在做。
:
: 究到
|
h********r
发帖数: 316 | 44 人体是很复杂的，在实验室很多时候是人为的控制很多因素才是实验成功，但是人体里
面是复杂的多，很多跟某个蛋白有作用的因子根本不知道。 |
y***i
发帖数: 11639 | 45 不可能。
为什么？因为发现的绝大部分家族性的AD的变异，效果都是针对APP的，很多变异直
接导致amyloid plaque更易于积累。这些家族因为变异，直接效果是早早产生amyloid
plaque，然后产生AD，这点清清楚楚。而且除此以外还有其他很强的数据。现在这个因
果关系还没有绝对证明----因为毕竟没办法在人中作实验-----但说是相当可信不为过。
免疫系统是自我保护机制，但自身免疫疾病中免疫系统是致病原因。amyloid plaque
也许是神经系统自我保护，但在AD里是致病原因，我想现在的数据还是非常支持的。
的。
过现
【在 s******y 的大作中提到】
: 上面已经有别的同学指出了，amyloid plaque 和AD的因果关系不明，
: 甚至有证据指出amyloid plaque可能是神经系统自我保护的一个response action.
|
s******y
发帖数: 28562 | 46 呵呵，我可能对困难估计不足。
你说的挺有道理
然后
像H
这种
【在 p*****m 的大作中提到】
: 我不知道你所说的直接针对病毒筛选具体是什么意思呢？ 其实在体外弄死个病毒是很
: 容易的（热水烫烫消毒水喷喷也就死了）做病毒病如果不是target病毒怎么进细胞出细
: 胞 那就还是怎么搞合理的animal model的问题。
: 如果target怎么进出细胞 那就需要知道病毒进入的receptor还有出细胞的pathway 然后
: 做的大概还是现在通行的HTS搞小分子的路子吧（就像去年大家都知道的tamiflu）。如
: 果不走这条路，那搞出个好的animal model,甚至是in vitro model都还是很难的，像H
: BV这种基本只能侵染人类肝细胞（灵长类也成），对别的动物甚至人类肝细胞系都不感
: 兴趣 这样想搞个model然后筛药就困难；就算是能侵染很多细胞的病毒，侵染细胞系的
: 复制途径也比一定和在体内一样，否则大家也就不用都抱着蛋白酶/逆转录酶抑制剂这种
: 副作用又大抗变异性又差的思路来搞HIV了 呵呵
|
s******y
发帖数: 28562 | 47 嗯，其实我具体也不是做这个的，但是经常听讲座，他们有些做
AD的对这个amyloid的假说有很强的怀疑。他们觉得那个更像是病症而不是
病因。
我现在在想，难道没有人做过这样的实验？就是在老鼠脑子里面强行
表达一个肯定会沉淀的amyloid 蛋白的mutant truncate protein,看看
是否会直接导致AD?
有没有其他同学来具体讲一下？
amyloid
过。
plaque
【在 y***i 的大作中提到】
: 不可能。
: 为什么？因为发现的绝大部分家族性的AD的变异，效果都是针对APP的，很多变异直
: 接导致amyloid plaque更易于积累。这些家族因为变异，直接效果是早早产生amyloid
: plaque，然后产生AD，这点清清楚楚。而且除此以外还有其他很强的数据。现在这个因
: 果关系还没有绝对证明----因为毕竟没办法在人中作实验-----但说是相当可信不为过。
: 免疫系统是自我保护机制，但自身免疫疾病中免疫系统是致病原因。amyloid plaque
: 也许是神经系统自我保护，但在AD里是致病原因，我想现在的数据还是非常支持的。
:
: 的。
: 过现
|
y***i
发帖数: 11639 | 48 家族性的AD的变异一半以上是在r-secretae (Psn)上。而这个酶对amyloid plaque的
影响也非常清楚，所以这个酶和AD显然强烈相关，针对这个酶动手，就致病机理上是最
自然的事情，所以这不是个随便乱蒙的例子。现在没多少drug target比r-secretase更
清楚。也许你的总的论点是有道理的，但具体到这个r-secretae上，我想你举了错误的
例子。
唯一的问题是r-secretae是最重要的Notch pathway上必须酶之一。这个基因一旦彻
底敲除（把卵子mRNA也去掉），基本上什么都发育不出来，流产都免了。在果蝇胚胎发
育时大部分细胞都会变成神经细胞，是CPU级别的pathway。Notch pathway在成人中的
功能不完全清楚，但已经知道的部分也相当重要，比如免疫系统的维持。所以针对r-
secretae的毒性估计就从此而来。
amyloid
过。
plaque
【在 y***i 的大作中提到】
: 不可能。
: 为什么？因为发现的绝大部分家族性的AD的变异，效果都是针对APP的，很多变异直
: 接导致amyloid plaque更易于积累。这些家族因为变异，直接效果是早早产生amyloid
: plaque，然后产生AD，这点清清楚楚。而且除此以外还有其他很强的数据。现在这个因
: 果关系还没有绝对证明----因为毕竟没办法在人中作实验-----但说是相当可信不为过。
: 免疫系统是自我保护机制，但自身免疫疾病中免疫系统是致病原因。amyloid plaque
: 也许是神经系统自我保护，但在AD里是致病原因，我想现在的数据还是非常支持的。
:
: 的。
: 过现
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c**n
发帖数: 73 | 49 有这种老鼠过表达APP with swedish mutations.
有 AD症状
【在 s******y 的大作中提到】
: 嗯，其实我具体也不是做这个的，但是经常听讲座，他们有些做
: AD的对这个amyloid的假说有很强的怀疑。他们觉得那个更像是病症而不是
: 病因。
: 我现在在想，难道没有人做过这样的实验？就是在老鼠脑子里面强行
: 表达一个肯定会沉淀的amyloid 蛋白的mutant truncate protein,看看
: 是否会直接导致AD?
: 有没有其他同学来具体讲一下？
:
: amyloid
: 过。
|
p*****m
发帖数: 7030 | 50 有啊 类似的实验很多吧 OE一个Abeta进去就成（或者OE APP），这样的老鼠会发展dem
entia 也会形成plaque 但是这不说明Abeta amyloid就是dementia的充分条件 甚至很可
能也不是必要条件，这里面的关系从我一个外行的角度看很不清楚
比如说 APP老鼠没形成plaque的时候有时候就会出现demintia/neuronal death,反过来
阻止了plaque的方法（beta-secretase KO, Abeta antibody）未必就一定能够阻止de
mentia.
而且现在的实验都还是没有完全解决到底是soluble Abeta还是amyloid才是致病机理的
问题，尽管现在看起来更多的人相信是soluble abeta导致了疾病 而amyloid是自我保护
机制。
不过总的来说APP/Abeta和AD的关系应该不太会有问题 至少在APP突变的病人里AD的发展
是很信服的
【在 s******y 的大作中提到】
: 嗯，其实我具体也不是做这个的，但是经常听讲座，他们有些做
: AD的对这个amyloid的假说有很强的怀疑。他们觉得那个更像是病症而不是
: 病因。
: 我现在在想，难道没有人做过这样的实验？就是在老鼠脑子里面强行
: 表达一个肯定会沉淀的amyloid 蛋白的mutant truncate protein,看看
: 是否会直接导致AD?
: 有没有其他同学来具体讲一下？
:
: amyloid
: 过。
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s******y
发帖数: 28562 | 51 嗯，谢谢。
【在 y***i 的大作中提到】
: 家族性的AD的变异一半以上是在r-secretae (Psn)上。而这个酶对amyloid plaque的
: 影响也非常清楚，所以这个酶和AD显然强烈相关，针对这个酶动手，就致病机理上是最
: 自然的事情，所以这不是个随便乱蒙的例子。现在没多少drug target比r-secretase更
: 清楚。也许你的总的论点是有道理的，但具体到这个r-secretae上，我想你举了错误的
: 例子。
: 唯一的问题是r-secretae是最重要的Notch pathway上必须酶之一。这个基因一旦彻
: 底敲除（把卵子mRNA也去掉），基本上什么都发育不出来，流产都免了。在果蝇胚胎发
: 育时大部分细胞都会变成神经细胞，是CPU级别的pathway。Notch pathway在成人中的
: 功能不完全清楚，但已经知道的部分也相当重要，比如免疫系统的维持。所以针对r-
: secretae的毒性估计就从此而来。
|
p*****m
发帖数: 7030 | 52
【在 y***i 的大作中提到】
: 家族性的AD的变异一半以上是在r-secretae (Psn)上。而这个酶对amyloid plaque的
: 影响也非常清楚，所以这个酶和AD显然强烈相关，针对这个酶动手，就致病机理上是最
: 自然的事情，所以这不是个随便乱蒙的例子。现在没多少drug target比r-secretase更
: 清楚。也许你的总的论点是有道理的，但具体到这个r-secretae上，我想你举了错误的
: 例子。
: 唯一的问题是r-secretae是最重要的Notch pathway上必须酶之一。这个基因一旦彻
: 底敲除（把卵子mRNA也去掉），基本上什么都发育不出来，流产都免了。在果蝇胚胎发
: 育时大部分细胞都会变成神经细胞，是CPU级别的pathway。Notch pathway在成人中的
: 功能不完全清楚，但已经知道的部分也相当重要，比如免疫系统的维持。所以针对r-
: secretae的毒性估计就从此而来。
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p*****m
发帖数: 7030 | 53 then why not just target beta-secretase?看起来bace没有那么必须啊
【在 y***i 的大作中提到】
: 家族性的AD的变异一半以上是在r-secretae (Psn)上。而这个酶对amyloid plaque的
: 影响也非常清楚，所以这个酶和AD显然强烈相关，针对这个酶动手，就致病机理上是最
: 自然的事情，所以这不是个随便乱蒙的例子。现在没多少drug target比r-secretase更
: 清楚。也许你的总的论点是有道理的，但具体到这个r-secretae上，我想你举了错误的
: 例子。
: 唯一的问题是r-secretae是最重要的Notch pathway上必须酶之一。这个基因一旦彻
: 底敲除（把卵子mRNA也去掉），基本上什么都发育不出来，流产都免了。在果蝇胚胎发
: 育时大部分细胞都会变成神经细胞，是CPU级别的pathway。Notch pathway在成人中的
: 功能不完全清楚，但已经知道的部分也相当重要，比如免疫系统的维持。所以针对r-
: secretae的毒性估计就从此而来。
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y***i
发帖数: 11639 | 54 有啊，这是最早做的实验之一。诱导后老鼠过些天就变傻了。神经细胞被破坏，有纤
维性的amyloid大量积累。不过乱七八糟的蛋白过表达，老鼠估计总有很大的机会都很
难承受。所以这个是支持性的，但不是决定性的证据。
异直
个因
【在 s******y 的大作中提到】
: 嗯，其实我具体也不是做这个的，但是经常听讲座，他们有些做
: AD的对这个amyloid的假说有很强的怀疑。他们觉得那个更像是病症而不是
: 病因。
: 我现在在想，难道没有人做过这样的实验？就是在老鼠脑子里面强行
: 表达一个肯定会沉淀的amyloid 蛋白的mutant truncate protein,看看
: 是否会直接导致AD?
: 有没有其他同学来具体讲一下？
:
: amyloid
: 过。
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s******y
发帖数: 28562 | 55 那倒是，在脑子里随便过表达一个什么蛋白都很容易把神经细胞搞乱的。
【在 y***i 的大作中提到】
: 有啊，这是最早做的实验之一。诱导后老鼠过些天就变傻了。神经细胞被破坏，有纤
: 维性的amyloid大量积累。不过乱七八糟的蛋白过表达，老鼠估计总有很大的机会都很
: 难承受。所以这个是支持性的，但不是决定性的证据。
:
: 异直
: 个因
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p*****m
发帖数: 7030 | 56 话说HD现在大家也都认为soluble htt而不是htt包涵体才是致病原因（有些年头了）。
不知道AD的人是不是潜意识里受了HD的进展的影响 lol 或者过几年大家就发现所有的
蛋白变性疾病 变性以后的玩意都是保护机制。。
dem
很可
保护
发展
【在 p*****m 的大作中提到】
: 有啊 类似的实验很多吧 OE一个Abeta进去就成（或者OE APP），这样的老鼠会发展dem
: entia 也会形成plaque 但是这不说明Abeta amyloid就是dementia的充分条件 甚至很可
: 能也不是必要条件，这里面的关系从我一个外行的角度看很不清楚
: 比如说 APP老鼠没形成plaque的时候有时候就会出现demintia/neuronal death,反过来
: 阻止了plaque的方法（beta-secretase KO, Abeta antibody）未必就一定能够阻止de
: mentia.
: 而且现在的实验都还是没有完全解决到底是soluble Abeta还是amyloid才是致病机理的
: 问题，尽管现在看起来更多的人相信是soluble abeta导致了疾病 而amyloid是自我保护
: 机制。
: 不过总的来说APP/Abeta和AD的关系应该不太会有问题 至少在APP突变的病人里AD的发展
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y***i
发帖数: 11639 | 57 有啊，现在也有一堆人在做。AD PD的钱比大多数field多多了，所以什么都有人在做
。还有人在yeast里overexpress APP然后做 screen。现在为了funding 多么诡异的思
路都有 hehehe....
plaque的
是最
secretase更
误的
旦彻
胎发
中的
r-
【在 p*****m 的大作中提到】
: then why not just target beta-secretase?看起来bace没有那么必须啊
|
p*****m
发帖数: 7030 | 58 看你上次提起过 其实倒也没啥的吧 毕竟APP的signaling还不是那么清楚 就算类似
pathway酵母里不会有 看看应激反应也不能说一点用也没有。。要说prion的概念发展
里yeast也起了作用的
【在 y***i 的大作中提到】
: 有啊，现在也有一堆人在做。AD PD的钱比大多数field多多了，所以什么都有人在做
: 。还有人在yeast里overexpress APP然后做 screen。现在为了funding 多么诡异的思
: 路都有 hehehe....
:
: plaque的
: 是最
: secretase更
: 误的
: 旦彻
: 胎发
|
O******e
发帖数: 4845 | 59 Becoming worse?? I think some people should get harsh punishments for that.
it
【在 s******y 的大作中提到】
: An important developing drug in Eli Lilly failed in the phase III trial.
: Patients using this drug actually became worse than the placebo group.
: Considering the way the industry is handling R&D on Alzheimer's disease, it
: is not surprising to me it failed.
|
O******e
发帖数: 4845 | 60 I wish that could happen ....
【在 p*******r 的大作中提到】
: I don't understand. Naively, can't you just reverse the drug's effects to
: cure the disease then? :)
:
: 's
: in
: future
|
|
|
O******e
发帖数: 4845 | 61 吃人参，咔咔。。。
【在 p*****m 的大作中提到】
: 你让一个病人吃水银砒霜 肯定会恶化病情 你说说怎么reverse吧:)
|
O******e
发帖数: 4845 | 62 不良后果应该很容易在动物身上观察到吧。
【在 s******y 的大作中提到】
: 我觉得拿这个当drug target在生物原理上就是错误的。
: gamma-secretase 虽然直接负责amyloid的成熟/生成,
: 但是并不是导致amyloid 变性的原因。抑制了它的功能很难说和Alzheimer's
: 有什么直接的逻辑关系。
: 而且这个酶在正常细胞里就存在，说明它肯定是有正常生理功能的。
: 这么广泛的到处去抑制它，不产生不良后果才怪了。
|
O******e
发帖数: 4845 | 63 你的这个解释适合绝大多数衰老相关的病。AD说不定还是有很大的特殊性，只不过现在
还没有发现。我觉得应该反对的是急功近利地去开发所谓药物。
另外一点就是，AD对我来说是一类病，不是单一疾病。所以还是把它分割开来攻克
比较好。
【在 s******y 的大作中提到】
: 我觉得Alzheimer's disease 不可能是由单一因素引起的，
: 最可能的情况就是细胞内部的变性蛋白积累多了，然后负责清理变性蛋白的
: 系统（这个包括内噬泡和转运这些泡泡的细胞骨架系统）由于某些原因效率
: 跟不上来，所以变性的东西越来越多，导致细胞产生apoptosis 应答所以该
: 神经细胞就死掉了。
: 所以，我认为细胞骨架运输系统和变性蛋白清理系统是两个应该主要考虑的
: 因素。
: 那个amyloid 的假说存在很严重的原理上的问题，而且相关的研究根本
: 就还没有做彻底。不知道为什么Eli Lilly 要抱着侥幸心理花那么多钱去做
: 相关的药。
|
w******y
发帖数: 8040 | 64 药厂等着米下锅呢， 药物的发现偶然性很大，
都搞清楚了，利润就没了
【在 O******e 的大作中提到】
: 你的这个解释适合绝大多数衰老相关的病。AD说不定还是有很大的特殊性，只不过现在
: 还没有发现。我觉得应该反对的是急功近利地去开发所谓药物。
: 另外一点就是，AD对我来说是一类病，不是单一疾病。所以还是把它分割开来攻克
: 比较好。
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O******e
发帖数: 4845 | 65 我以后想在动物模型的建立上多花点功夫，看能不能做出点什么新东西出来。
如果谁有兴趣，可以单独讨论一下。
【在 w******y 的大作中提到】
: 药物研发的瓶颈在于发现好的生物模型
: 分子机制是可有可无锦上添花的东东
|
O******e
发帖数: 4845 | 66 发达国家的传染病治疗可以说油水太少；至于艾滋病，那难度可不是一般的大。
【在 s******y 的大作中提到】
: 关键就是amyloid body 作为疾病模型本身就是一个错误逻辑。
: 很多情况下面，药厂的确不关心具体的机理，而是关心如何筛选出一个
: 具体的分子，有疗效而且副作用小。但是如果测试某分子的疗效的模型根本
: 就是错的话，选出来的药不错才怪。
: 我觉得药厂们在目前学术界对Alzheheimer's disease的pathological reason
: 根本还没有定论的时候根本就不应该跟进。
: 药厂应该把精力和钱放在那些pathological reason 或者pathogen明确的病
: 上面，比方说各种传染病啊，HIV啊什么的。这些东西比较容易筛选出明确
: 的抑制分子。
|
O******e
发帖数: 4845 | 67 我以后的长期目标就想瞄准动物模型的建立，可惜现在还没有个真正的计划。。。
【在 p*****m 的大作中提到】
: 这个我蛮同意的 所以感觉也许从表型出发的drug screen更靠谱？换句话说就是有个好
: animal model 直接screen drug，不依赖于单个druggable target
:
: 亮,
|
O******e
发帖数: 4845 | 68 说句实话，太低等的生物，做得再多，最后也得到老鼠身上。还不如直接在老鼠上下功夫
开发新的技术和方法
【在 w******e 的大作中提到】
: 哦~我一听animal model就assume是老鼠了呵呵
|
p*****m
发帖数: 7030 | 69 这个还真未必 很多FDA approved drug都不是从mouse做起的 从rat从hamster开始的都
有 如果低等动物真的能用来model disease，完全可以直接上大动物
老鼠谈不上是很好的model organism（如果遗传学的优势可以被更低等的动物替代）
功夫
【在 O******e 的大作中提到】
: 说句实话，太低等的生物，做得再多，最后也得到老鼠身上。还不如直接在老鼠上下功夫
: 开发新的技术和方法
|
O******e
发帖数: 4845 | 70 什么病毒很重要
【在 s******y 的大作中提到】
: 我对病毒也很有兴趣。可惜就是一下子不知道在哪里下口，
: 因为我毕竟不是直接作这个的。
: 我觉得用目前的各种小分子库来直接针对病毒筛选是最直观也最有意义的事情。
: 不知道有没有人在做。
:
: 究到
|
|
|
O******e
发帖数: 4845 | 71 肯定有人做了，但是是负结果，所以。。。
【在 s******y 的大作中提到】
: 嗯，其实我具体也不是做这个的，但是经常听讲座，他们有些做
: AD的对这个amyloid的假说有很强的怀疑。他们觉得那个更像是病症而不是
: 病因。
: 我现在在想，难道没有人做过这样的实验？就是在老鼠脑子里面强行
: 表达一个肯定会沉淀的amyloid 蛋白的mutant truncate protein,看看
: 是否会直接导致AD?
: 有没有其他同学来具体讲一下？
:
: amyloid
: 过。
|
O******e
发帖数: 4845 | 72 所有细胞都一样会被搞乱的。所以这种结果没意义的
【在 s******y 的大作中提到】
: 那倒是，在脑子里随便过表达一个什么蛋白都很容易把神经细胞搞乱的。
|
O******e
发帖数: 4845 | 73 不过这种买彩票式的搞法，反正俺是觉得不太对头
【在 w******y 的大作中提到】
: 药厂等着米下锅呢， 药物的发现偶然性很大，
: 都搞清楚了，利润就没了
|
O******e
发帖数: 4845 | 74 就是因为它不可替代，所以才是好的model啊－－相对来说好的，呵呵。
不是从mouse做起，是因为从它做起难度太大。我想总还是可以找到办法降低这个难度
的。
【在 p*****m 的大作中提到】
: 这个还真未必 很多FDA approved drug都不是从mouse做起的 从rat从hamster开始的都
: 有 如果低等动物真的能用来model disease，完全可以直接上大动物
: 老鼠谈不上是很好的model organism（如果遗传学的优势可以被更低等的动物替代）
:
: 功夫
|
p*****m
发帖数: 7030 | 75 我是觉得它可以替代 比如说 现在HTS/HCS + mouse +大动物的模式，说不定可以变成
fish+大动物
【在 O******e 的大作中提到】
: 就是因为它不可替代，所以才是好的model啊－－相对来说好的，呵呵。
: 不是从mouse做起，是因为从它做起难度太大。我想总还是可以找到办法降低这个难度
: 的。
|
O******e
发帖数: 4845 | 76 fish? how? 差别太大了吧
【在 p*****m 的大作中提到】
: 我是觉得它可以替代 比如说 现在HTS/HCS + mouse +大动物的模式，说不定可以变成
: fish+大动物
|
b******d
发帖数: 149 | 77 I kind of agree with what you said here. To understand target and
mechanism is a very tough problem. Many published targets paper from
academics are questionable and controversial, just look at the other
thread about SIRT1 and DFC1 debate going on. The reason is that no
effective ways to do that.
Lets all try to answer this quickly without Googling, what a good way to
find a target? :) So far, all the methods are taking a year or two to
find a questionable target. That's the way it is now.
【在 s******y 的大作中提到】
: 呵呵，我上面说的要找到正确的疾病模型，其实和你说的这个问题是没有
: 冲突的。可能我没有解释清楚，我说的“正确的疾病模型”指的是可以准确
: 重复某个疾病的状况的动物/细胞模型。
: 比方说药厂里面的小分子筛选好了，药厂里面的小分子库比NIH的还要大，
: 基本上是万事俱备只欠东风。这个东风，就是正确的筛选protocol,
: 假如要筛针对于pathogen的药，这个比较简单，只要看看那个分子可以
: 杀死或者抑制那些pathogen就好了。 但是对于人类的一些慢性病，这个
: 就麻烦了，因为你不能直接把病人拖过来直接给他们灌各种药或者各种小分子
: 进行筛选，（除非世界上又突然出了一个斯特勒政权）。所以要筛选这个，
: 最好是对疾病的机制已知，比方说已经找到了病因或者病原体，例如导致
|
E****e
发帖数: 315 | 78 老鼠模型很多时候不顶用，猴子模型有时也一样
不知道以后会不会用人类的干细胞模型 |
O******e
发帖数: 4845 | 79 细胞再好也还是细胞，不可能替代动物模型的
【在 E****e 的大作中提到】
: 老鼠模型很多时候不顶用，猴子模型有时也一样
: 不知道以后会不会用人类的干细胞模型
|
h*******o
发帖数: 4884 | 80 First of all, more and more people in the field realize that familial AD and
sporadic AD might well be two different diseases.
In sporadic AD, Amyloid is not best correlated with disease, instead Tau
pathology correlates better. However,that's not saying that tau is the cause
of the disease.
Targeting BACE or gamma-secretase was wrong from the begining, considering
the side effect of gamma-secretase and the complication of Notch signalling
pathway.
I think a lot of people already predicted the f
【在 y***i 的大作中提到】
: 有啊，现在也有一堆人在做。AD PD的钱比大多数field多多了，所以什么都有人在做
: 。还有人在yeast里overexpress APP然后做 screen。现在为了funding 多么诡异的思
: 路都有 hehehe....
:
: plaque的
: 是最
: secretase更
: 误的
: 旦彻
: 胎发
|
|
|
p*****m
发帖数: 7030 | 81 我觉得你说的都有道理 但是能不能解释下为啥不能target bace? beta secretase看起
来没什么别的功能啊 至少bace ko mouse看起来正常
and
cause
signalling
【在 h*******o 的大作中提到】
: First of all, more and more people in the field realize that familial AD and
: sporadic AD might well be two different diseases.
: In sporadic AD, Amyloid is not best correlated with disease, instead Tau
: pathology correlates better. However,that's not saying that tau is the cause
: of the disease.
: Targeting BACE or gamma-secretase was wrong from the begining, considering
: the side effect of gamma-secretase and the complication of Notch signalling
: pathway.
: I think a lot of people already predicted the f
|
h*******o
发帖数: 4884 | 82 BACE was not found to be hyper-active or over-express in either FAD or SAD...
My point is that target at Amyloid generation could be wrong from the
begining.
【在 p*****m 的大作中提到】
: 我觉得你说的都有道理 但是能不能解释下为啥不能target bace? beta secretase看起
: 来没什么别的功能啊 至少bace ko mouse看起来正常
:
: and
: cause
: signalling
|
p*****m
发帖数: 7030 | 83 你这第一点不说明什么吧 我也不觉得amyloid是bace hyperactive的结果 但是bace is
required for abeta generation也是真的对吧。
你说amyloid generation可能不是问题的关键这个也许是对的 但是有什么solid证据么
现在？
...
【在 h*******o 的大作中提到】
: BACE was not found to be hyper-active or over-express in either FAD or SAD...
: My point is that target at Amyloid generation could be wrong from the
: begining.
|
h*******o
发帖数: 4884 | 84 check other failed amyloid vaccine trials.
They all remove amyloid like a miracle, but did not improve cognitive function in
human trials, and some even failed in animal trials.
is
【在 p*****m 的大作中提到】
: 你这第一点不说明什么吧 我也不觉得amyloid是bace hyperactive的结果 但是bace is
: required for abeta generation也是真的对吧。
: 你说amyloid generation可能不是问题的关键这个也许是对的 但是有什么solid证据么
: 现在？
:
: ...
|
s******y
发帖数: 28562 | 85 前面有人提出说可能是那些family line-based 的AD和一般的sporadic AD不是一样的
诱因？
在这里我有一个相关问题，那就是，你说的那些amyloid vaccine 什么的，在那些
用mutant amyloid protein 做出来的AD模型老鼠里，有没有用？如果连在这个
那么直接的模型里都没有用，那很可能就说明了这个amyloid 和AD其实是没有直接关系
的？
...
【在 h*******o 的大作中提到】
: BACE was not found to be hyper-active or over-express in either FAD or SAD...
: My point is that target at Amyloid generation could be wrong from the
: begining.
|
p*****m
发帖数: 7030 | 86 我也看了一些 可是这里有个别的解释 就是出现大规模plaque的时候已经太晚了
function in
【在 h*******o 的大作中提到】
: check other failed amyloid vaccine trials.
: They all remove amyloid like a miracle, but did not improve cognitive function in
: human trials, and some even failed in animal trials.
:
: is
|
h*******o
发帖数: 4884 | 87 Most of the vaccine candidate worked beautifully in animal models, which are
transgenic models (in a sense more similar to FAD). None of them worked in
human trials so far. They did reduce amyloid load or plaques (thanks to PIBS
compound and PET image), but no improvement in cognitive function.
【在 s******y 的大作中提到】
: 前面有人提出说可能是那些family line-based 的AD和一般的sporadic AD不是一样的
: 诱因？
: 在这里我有一个相关问题，那就是，你说的那些amyloid vaccine 什么的，在那些
: 用mutant amyloid protein 做出来的AD模型老鼠里，有没有用？如果连在这个
: 那么直接的模型里都没有用，那很可能就说明了这个amyloid 和AD其实是没有直接关系
: 的？
:
: ...
|
h*******o
发帖数: 4884 | 88 That's like schrodinger's cat, no way to solve that.
But in common sense, if amyloid is the cause, even if it is relatively late
stage of AD, direct removal of amyloid and plaque should exert moderate
benefits.
【在 p*****m 的大作中提到】
: 我也看了一些 可是这里有个别的解释 就是出现大规模plaque的时候已经太晚了
:
: function in
|
A******y
发帖数: 2041 | 89 I thought most amyloid forming transgenic mice don't have AD. |
y***i
发帖数: 11639 | 90 说得很好。
我觉得很大一部分钱该用来发展早期观察大脑病变的技术。然后再用这些技术更系统
的观察积累病人的数据。过表达的老鼠模型是很快速的毒性致病，但真正的AD是毒性或
者损伤渐渐积累致病。用这些老鼠研究，搞不好是南辕北辙。
and
cause
signalling
【在 h*******o 的大作中提到】
: First of all, more and more people in the field realize that familial AD and
: sporadic AD might well be two different diseases.
: In sporadic AD, Amyloid is not best correlated with disease, instead Tau
: pathology correlates better. However,that's not saying that tau is the cause
: of the disease.
: Targeting BACE or gamma-secretase was wrong from the begining, considering
: the side effect of gamma-secretase and the complication of Notch signalling
: pathway.
: I think a lot of people already predicted the f
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y***i
发帖数: 11639 | 91 有没有在familian AD中试试这些vaccine的报道？
are
in
PIBS
样的
关系
【在 h*******o 的大作中提到】
: Most of the vaccine candidate worked beautifully in animal models, which are
: transgenic models (in a sense more similar to FAD). None of them worked in
: human trials so far. They did reduce amyloid load or plaques (thanks to PIBS
: compound and PET image), but no improvement in cognitive function.
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s******y
发帖数: 28562 | 92 对。我也认为，这个应该是目前对于AD,PD这些很复杂的人类疾病最急需做
的事情。
【在 y***i 的大作中提到】
: 有没有在familian AD中试试这些vaccine的报道？
:
: are
: in
: PIBS
: 样的
: 关系
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y***i
发帖数: 11639 | 93 问题就是这是非常耗时。从没有症状到病人产生病症到死亡解剖，这就是10年以上的
过程，中间你又不能把病人脑袋切开看看发生了什么事情。而过程中又要调整观测技术
，这中间R01都过了两三个了，超级费力不讨好。所以需要一个大拿领头，搞一个长时
间的大项目。
系统
性或
【在 s******y 的大作中提到】
: 对。我也认为，这个应该是目前对于AD,PD这些很复杂的人类疾病最急需做
: 的事情。
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s******y
发帖数: 28562 | 94 这个就是关键之处。生物界和医学界现在一股脑的把什么都往基因上靠，
就是被NIH 的funding method逼出来的。弄KO mouse作模型的好处是容易
重复，坏处是和真正的疾病可能有原理上的根本性的差别。
当然，我不是说搞基因的不好，而是现在搞基因（这里是泛指基因，并不是
单独指genetics) 的过热了，搞生理的不够热，也很难弄到funding.
那个所谓的系统生物学，说穿了其实就是分子和基因学上意义上的生理学。
可惜目前还是一团糟。
【在 y***i 的大作中提到】
: 问题就是这是非常耗时。从没有症状到病人产生病症到死亡解剖，这就是10年以上的
: 过程，中间你又不能把病人脑袋切开看看发生了什么事情。而过程中又要调整观测技术
: ，这中间R01都过了两三个了，超级费力不讨好。所以需要一个大拿领头，搞一个长时
: 间的大项目。
:
: 系统
: 性或
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h*******o
发帖数: 4884 | 95 Exactly.
And ironically, GWAS largely failed to identify new potential hits in AD,
except the already known APOE.Right now, many labs are switching to SNP
since gene level failed......
【在 s******y 的大作中提到】
: 这个就是关键之处。生物界和医学界现在一股脑的把什么都往基因上靠，
: 就是被NIH 的funding method逼出来的。弄KO mouse作模型的好处是容易
: 重复，坏处是和真正的疾病可能有原理上的根本性的差别。
: 当然，我不是说搞基因的不好，而是现在搞基因（这里是泛指基因，并不是
: 单独指genetics) 的过热了，搞生理的不够热，也很难弄到funding.
: 那个所谓的系统生物学，说穿了其实就是分子和基因学上意义上的生理学。
: 可惜目前还是一团糟。
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t****p
发帖数: 1504 | 96 good point.
【在 w**r 的大作中提到】
: 我不知道AD如此多其他的进展，我是受合成化学训练，AD也不是我的研究，我也只是跟
: 着主流的思路在走，对于你说的其他方面的考虑，我觉得主要是药物研发缺乏对应的研
: 究靶点，否则制药公司早就蜂拥而上了。药物研发特点是不一定背后的机制都很清楚，
: 黑箱情况下也能出药，等一切清楚了，早就没有蛋糕给你分了，这也就说明药物研究偏
: 应用研发，对基础的东西其实并不关心。
: 当然基础研究很重要，我想药物研发切入的时机也就很重要。
: 对AD再说两句，在ab amyloid假说出来前，Ache不足的假说下，发现ache inbibitor的
: AD的药都上市的三个，疗效可想而知，对药厂来说，在已有的只是情况下能推出FDA满
: 意的药赚钱足够了。
: 希望大家对药物研发能有点新的认识
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b****n
发帖数: 311 | 97 怎么没人提Abeta oligomer hypothesis? 看上去挺make sense,有没有内行点评一下？
还有strittmatter lab去年的Nature和今年的J Neuroscience，说PrP-c是Abeta
oligomer receptor,大家有什么看法？ |
h****u
发帖数: 480 | 98 Interesting discussion here. I heard a presentation a few months ago at
Harvard Med. School sympothium for target identification. I am interested
in hearing what you think of this
http://www.pnas.org/content/106/51/21984.short
【在 b******d 的大作中提到】
: I kind of agree with what you said here. To understand target and
: mechanism is a very tough problem. Many published targets paper from
: academics are questionable and controversial, just look at the other
: thread about SIRT1 and DFC1 debate going on. The reason is that no
: effective ways to do that.
: Lets all try to answer this quickly without Googling, what a good way to
: find a target? :) So far, all the methods are taking a year or two to
: find a questionable target. That's the way it is now.
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b******d
发帖数: 149 | 99
interested
I just glanced the abstract w/o VPN. Indeed, this is a very clever and
promising target identification method. Has anybody else here tried and
been able to share some thoughts?
【在 h****u 的大作中提到】
: Interesting discussion here. I heard a presentation a few months ago at
: Harvard Med. School sympothium for target identification. I am interested
: in hearing what you think of this
: http://www.pnas.org/content/106/51/21984.short
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k****o
发帖数: 589 | 100 下一轮是不是要开始裁这样的药物了？以后大家都做感冒退烧药吧，笑。 |
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w****k
发帖数: 6244 | 101 it's a good hypothesis, and it can explain why amyloid plaque is not well
correlated to the pathology.
Since the oligomer is toxic, deposition as plaque is relatively protective.
【在 b****n 的大作中提到】
: 怎么没人提Abeta oligomer hypothesis? 看上去挺make sense,有没有内行点评一下？
: 还有strittmatter lab去年的Nature和今年的J Neuroscience，说PrP-c是Abeta
: oligomer receptor,大家有什么看法？
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b****n
发帖数: 311 | 102 yeah, I know it is a good one, more plausible than the plaque hypothesis. I
really want to hear some insider's view about oligomers and their receptor.
PrPc paper looks nice, but was soon challenged by a PNAS paper using a
different animal model, later Strimatter provided in vivo evidence for PrPc.
I am kind of lost...
.
【在 w****k 的大作中提到】
: it's a good hypothesis, and it can explain why amyloid plaque is not well
: correlated to the pathology.
: Since the oligomer is toxic, deposition as plaque is relatively protective.
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p****s
发帖数: 3153 | 103 我觉得oligomer的问题是很难定义一个在生理上重要的，并且"on pathway" oligomer
，如果不是
in vivo，我觉得研究意义都一般...PrPc那个...没看过那篇文章，不过看了后续
Nature上的讨
论，觉得争议还是很大的说。不过本来alzheimer这领域争议就够多了，也无所谓了哈
哈。我是不相信
oligomer这种东西能有什么receptor，我还是更倾向物理上的破坏什么的。
p.s. 我不是insider，哈哈
hypothesis. I
receptor.
PrPc.
【在 b****n 的大作中提到】
: yeah, I know it is a good one, more plausible than the plaque hypothesis. I
: really want to hear some insider's view about oligomers and their receptor.
: PrPc paper looks nice, but was soon challenged by a PNAS paper using a
: different animal model, later Strimatter provided in vivo evidence for PrPc.
: I am kind of lost...
:
: .
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