c***o
发帖数: 35 | 1 说的是那些大家都知道其重要性，但相当长时间一直没有找到的，介导某一个狠重要生
物功能的，其发现以后对本领域能产生重大影响的蛋白分子。最近的例子包括：
1. MCU mitochondiral uniporter (2011 Mootha et al.)
2. PYLs as ABA receptor (2009 Cutler et al.)
3. HIF hydroxylases as O2 sensors (2001 Kaelin et al.)
4. LSD/JMJD enzymes as histone demethylases (2004 Shi et al.)
5. Orail channels as CRAC (2006 Rao et al.)
6. TET enzymes as 5mC hydroxylase (2009 Rao et al.)
7. Piezo as mechanosensory channels (2010 Patapoutian et al.)
看看这些original的发现历史和来龙去脉很有启发性（虽然很多其他发现比如microRNA
是完全出乎意料的）。大家还知道别的例子不（特别是那些molecular identity还没有
确定的）？
BTW俺是从2020年来的但不会做实验，所以我们可以合作：你提出问题我可以给出答案
提示。。。 |
q****2
发帖数: 208 | 2 请问知道不知道2015年发表的重要蛋白的名称和功能？谢谢：） |
h**********8
发帖数: 650 | 3 2019年生物是不是还是这么惨淡？
microRNA
【在 c***o 的大作中提到】
: 说的是那些大家都知道其重要性，但相当长时间一直没有找到的，介导某一个狠重要生
: 物功能的，其发现以后对本领域能产生重大影响的蛋白分子。最近的例子包括：
: 1. MCU mitochondiral uniporter (2011 Mootha et al.)
: 2. PYLs as ABA receptor (2009 Cutler et al.)
: 3. HIF hydroxylases as O2 sensors (2001 Kaelin et al.)
: 4. LSD/JMJD enzymes as histone demethylases (2004 Shi et al.)
: 5. Orail channels as CRAC (2006 Rao et al.)
: 6. TET enzymes as 5mC hydroxylase (2009 Rao et al.)
: 7. Piezo as mechanosensory channels (2010 Patapoutian et al.)
: 看看这些original的发现历史和来龙去脉很有启发性（虽然很多其他发现比如microRNA
|
b******e
发帖数: 3348 | 4 请问2011年底的mega乐透最后彩票号码多少，站内回信，非常感谢。
microRNA
【在 c***o 的大作中提到】
: 说的是那些大家都知道其重要性，但相当长时间一直没有找到的，介导某一个狠重要生
: 物功能的，其发现以后对本领域能产生重大影响的蛋白分子。最近的例子包括：
: 1. MCU mitochondiral uniporter (2011 Mootha et al.)
: 2. PYLs as ABA receptor (2009 Cutler et al.)
: 3. HIF hydroxylases as O2 sensors (2001 Kaelin et al.)
: 4. LSD/JMJD enzymes as histone demethylases (2004 Shi et al.)
: 5. Orail channels as CRAC (2006 Rao et al.)
: 6. TET enzymes as 5mC hydroxylase (2009 Rao et al.)
: 7. Piezo as mechanosensory channels (2010 Patapoutian et al.)
: 看看这些original的发现历史和来龙去脉很有启发性（虽然很多其他发现比如microRNA
|
s******y
发帖数: 28562 | 5 ABA receptor
DNA de-methylase
microRNA
【在 c***o 的大作中提到】
: 说的是那些大家都知道其重要性，但相当长时间一直没有找到的，介导某一个狠重要生
: 物功能的，其发现以后对本领域能产生重大影响的蛋白分子。最近的例子包括：
: 1. MCU mitochondiral uniporter (2011 Mootha et al.)
: 2. PYLs as ABA receptor (2009 Cutler et al.)
: 3. HIF hydroxylases as O2 sensors (2001 Kaelin et al.)
: 4. LSD/JMJD enzymes as histone demethylases (2004 Shi et al.)
: 5. Orail channels as CRAC (2006 Rao et al.)
: 6. TET enzymes as 5mC hydroxylase (2009 Rao et al.)
: 7. Piezo as mechanosensory channels (2010 Patapoutian et al.)
: 看看这些original的发现历史和来龙去脉很有启发性（虽然很多其他发现比如microRNA
|
p*****m
发帖数: 7030 | 6 哇 本年度most insightful好贴啊！！居然没有什么人顶？不如你有空讲讲这些story
背后的故事吧？里面有几个我感觉简直像石头缝里蹦出来的，不知道奥秘在哪里。。
paper还是看的不够广泛
俺个人感兴趣的分子但是还不知道identity的 2020年不知道搞定了没？一个是plasma
membrane amino acid transporter, mTOR的上游开关；一个是真正的itch receptor,
non-histominergic的；一个是乙肝病毒HBV的human receptor，一个是生物活性气体的
细胞内受体（非嗅觉系统的），Co2(现在找的不知道是不是真正的受体)，H2S, H2,
etc. 一个是megnetosensory molecule，cryptochrome看着很可疑。
等我再想想。。
microRNA
【在 c***o 的大作中提到】
: 说的是那些大家都知道其重要性，但相当长时间一直没有找到的，介导某一个狠重要生
: 物功能的，其发现以后对本领域能产生重大影响的蛋白分子。最近的例子包括：
: 1. MCU mitochondiral uniporter (2011 Mootha et al.)
: 2. PYLs as ABA receptor (2009 Cutler et al.)
: 3. HIF hydroxylases as O2 sensors (2001 Kaelin et al.)
: 4. LSD/JMJD enzymes as histone demethylases (2004 Shi et al.)
: 5. Orail channels as CRAC (2006 Rao et al.)
: 6. TET enzymes as 5mC hydroxylase (2009 Rao et al.)
: 7. Piezo as mechanosensory channels (2010 Patapoutian et al.)
: 看看这些original的发现历史和来龙去脉很有启发性（虽然很多其他发现比如microRNA
|
p*****m
发帖数: 7030 | 7 另外,你要真的是穿越的 就偷偷站内告诉我几个答案吧...我最想知道第三第五 拿10年
命来换也行...
story
plasma
【在 p*****m 的大作中提到】
: 哇 本年度most insightful好贴啊！！居然没有什么人顶？不如你有空讲讲这些story
: 背后的故事吧？里面有几个我感觉简直像石头缝里蹦出来的，不知道奥秘在哪里。。
: paper还是看的不够广泛
: 俺个人感兴趣的分子但是还不知道identity的 2020年不知道搞定了没？一个是plasma
: membrane amino acid transporter, mTOR的上游开关；一个是真正的itch receptor,
: non-histominergic的；一个是乙肝病毒HBV的human receptor，一个是生物活性气体的
: 细胞内受体（非嗅觉系统的），Co2(现在找的不知道是不是真正的受体)，H2S, H2,
: etc. 一个是megnetosensory molecule，cryptochrome看着很可疑。
: 等我再想想。。
:
|
r**a
发帖数: 121 | 8 mTOR的plasma membrane amino acid transporter好象有一个cell paper提到过，只是
amino acid transporter，但是不知道怎么引起phosphorylation cascade...
story
plasma
【在 p*****m 的大作中提到】
: 哇 本年度most insightful好贴啊！！居然没有什么人顶？不如你有空讲讲这些story
: 背后的故事吧？里面有几个我感觉简直像石头缝里蹦出来的，不知道奥秘在哪里。。
: paper还是看的不够广泛
: 俺个人感兴趣的分子但是还不知道identity的 2020年不知道搞定了没？一个是plasma
: membrane amino acid transporter, mTOR的上游开关；一个是真正的itch receptor,
: non-histominergic的；一个是乙肝病毒HBV的human receptor，一个是生物活性气体的
: 细胞内受体（非嗅觉系统的），Co2(现在找的不知道是不是真正的受体)，H2S, H2,
: etc. 一个是megnetosensory molecule，cryptochrome看着很可疑。
: 等我再想想。。
:
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M*****n
发帖数: 16729 | 9 don't miss suPAR
published in Nat Med latest issue. |
b****r
发帖数: 17995 | 10 我觉得最近那几篇关于5-Hydroxymethylcytosine的文章还是比较靠谱的
你觉得靠不住？
【在 s******y 的大作中提到】
: ABA receptor
: DNA de-methylase
:
: microRNA
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b****r
发帖数: 17995 | 11 楼主既然提到这些蛋白，想必故事了然于心，不拿出来分享一下就有点不地道了
我觉得还不太清楚的几个关键分子/pathway，一个是控制器官大小和形状的（当然最近Hippo还是做
出来了一些东西），一个是双链染色体怎么在分裂的时候配对和同源重组。
neuroscience方面就更多了，什么东西控制人的性格，人的智力等等 |
c********r
发帖数: 189 | 12 lz，我想要2020年的数据库链接！！ 站内，多谢~ |
s******y
发帖数: 28562 | 13 我觉得在其他实验室陆续重复出来之前都不可信。
主要是狼来了好几次了，我都不知道哪只是真狼哪只是假狼了
【在 b****r 的大作中提到】
: 我觉得最近那几篇关于5-Hydroxymethylcytosine的文章还是比较靠谱的
: 你觉得靠不住？
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p*****m
发帖数: 7030 | 14 \up...这么好的话题为啥没人聊。。。
microRNA
【在 c***o 的大作中提到】
: 说的是那些大家都知道其重要性，但相当长时间一直没有找到的，介导某一个狠重要生
: 物功能的，其发现以后对本领域能产生重大影响的蛋白分子。最近的例子包括：
: 1. MCU mitochondiral uniporter (2011 Mootha et al.)
: 2. PYLs as ABA receptor (2009 Cutler et al.)
: 3. HIF hydroxylases as O2 sensors (2001 Kaelin et al.)
: 4. LSD/JMJD enzymes as histone demethylases (2004 Shi et al.)
: 5. Orail channels as CRAC (2006 Rao et al.)
: 6. TET enzymes as 5mC hydroxylase (2009 Rao et al.)
: 7. Piezo as mechanosensory channels (2010 Patapoutian et al.)
: 看看这些original的发现历史和来龙去脉很有启发性（虽然很多其他发现比如microRNA
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c****l
发帖数: 1086 | 15 关于amino acid transporter, mTOR的上游开关， 不是David Sabatini老早有paper了
吗，Rag ABCD，但不是膜蛋白。
story
plasma
【在 p*****m 的大作中提到】
: 哇 本年度most insightful好贴啊！！居然没有什么人顶？不如你有空讲讲这些story
: 背后的故事吧？里面有几个我感觉简直像石头缝里蹦出来的，不知道奥秘在哪里。。
: paper还是看的不够广泛
: 俺个人感兴趣的分子但是还不知道identity的 2020年不知道搞定了没？一个是plasma
: membrane amino acid transporter, mTOR的上游开关；一个是真正的itch receptor,
: non-histominergic的；一个是乙肝病毒HBV的human receptor，一个是生物活性气体的
: 细胞内受体（非嗅觉系统的），Co2(现在找的不知道是不是真正的受体)，H2S, H2,
: etc. 一个是megnetosensory molecule，cryptochrome看着很可疑。
: 等我再想想。。
:
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p*****m
发帖数: 7030 | 16 AA又不能自己穿过细胞膜 那个只能算mTOR上游一个很重要的分子罢了。AA本身怎么从循
环系统进入细胞调节细胞内活动还是个未知问题，而且是个更有意思的问题，因为吧wh
ole organism和细胞联系起来了。
endosome上好像有AA transporter有报道，但是这个和细胞膜上的是不是一样的还不知
道，八成不是一样的
【在 c****l 的大作中提到】
: 关于amino acid transporter, mTOR的上游开关， 不是David Sabatini老早有paper了
: 吗，Rag ABCD，但不是膜蛋白。
:
: story
: plasma
|
j**e
发帖数: 582 | 17 1. What is the receptor of A-beta protein? is PrP real?
2. What is the least number of mutations that can transform cells into
cancer? |
P****d
发帖数: 564 | 18 什么样的条件可以算气体的受体呢？
story
plasma
【在 p*****m 的大作中提到】
: 哇 本年度most insightful好贴啊！！居然没有什么人顶？不如你有空讲讲这些story
: 背后的故事吧？里面有几个我感觉简直像石头缝里蹦出来的，不知道奥秘在哪里。。
: paper还是看的不够广泛
: 俺个人感兴趣的分子但是还不知道identity的 2020年不知道搞定了没？一个是plasma
: membrane amino acid transporter, mTOR的上游开关；一个是真正的itch receptor,
: non-histominergic的；一个是乙肝病毒HBV的human receptor，一个是生物活性气体的
: 细胞内受体（非嗅觉系统的），Co2(现在找的不知道是不是真正的受体)，H2S, H2,
: etc. 一个是megnetosensory molecule，cryptochrome看着很可疑。
: 等我再想想。。
:
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X******n
发帖数: 914 | 19 乙烯的受体算不算活性气体的细胞内受体呢？
story
plasma
【在 p*****m 的大作中提到】
: 哇 本年度most insightful好贴啊！！居然没有什么人顶？不如你有空讲讲这些story
: 背后的故事吧？里面有几个我感觉简直像石头缝里蹦出来的，不知道奥秘在哪里。。
: paper还是看的不够广泛
: 俺个人感兴趣的分子但是还不知道identity的 2020年不知道搞定了没？一个是plasma
: membrane amino acid transporter, mTOR的上游开关；一个是真正的itch receptor,
: non-histominergic的；一个是乙肝病毒HBV的human receptor，一个是生物活性气体的
: 细胞内受体（非嗅觉系统的），Co2(现在找的不知道是不是真正的受体)，H2S, H2,
: etc. 一个是megnetosensory molecule，cryptochrome看着很可疑。
: 等我再想想。。
:
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p*****m
发帖数: 7030 | 20 乙烯受体找到了吧 呵呵 这个当然算很重要的
【在 X******n 的大作中提到】
: 乙烯的受体算不算活性气体的细胞内受体呢？
:
: story
: plasma
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X******n
发帖数: 914 | 21 mTOR的上游开关估计是很多做autophagy的人做梦都想解决的问题。 |
c****l
发帖数: 1086 | 22 Lots of membrane amino acid transporters has been identified!! You can
easily find a review paper on this like the following one.
Amino Acid Transport Across Mammalian Intestinal and Renal Epithelia
http://physrev.physiology.org/content/88/1/249.short
The transport of amino acids in kidney and intestine is critical for the
supply of amino acids to all tissues and the homeostasis of plasma amino
acid levels. This is illustrated by a number of inherited disorders
affecting amino acid transport in epithelial cells, such as cystinuria,
lysinuric protein intolerance, Hartnup disorder, iminoglycinuria,
dicarboxylic aminoaciduria, and some other less well-described disturbances
of amino acid transport. The identification of most epithelial amino acid
transporters over the past 15 years allows the definition of these disorders
at the molecular level and provides a clear picture of the functional
cooperation between transporters in the apical and basolateral membranes of
mammalian epithelial cells. Transport of amino acids across the apical
membrane not only makes use of sodium-dependent symporters, but also uses
the proton-motive force and the gradient of other amino acids to efficiently
absorb amino acids from the lumen. In the basolateral membrane, antiporters
cooperate with facilitators to release amino acids without depleting cells
of valuable nutrients. With very few exceptions, individual amino acids are
transported by more than one transporter, providing backup capacity for
absorption in the case of mutational inactivation of a transport system.
从循
wh
【在 p*****m 的大作中提到】
: AA又不能自己穿过细胞膜 那个只能算mTOR上游一个很重要的分子罢了。AA本身怎么从循
: 环系统进入细胞调节细胞内活动还是个未知问题，而且是个更有意思的问题，因为吧wh
: ole organism和细胞联系起来了。
: endosome上好像有AA transporter有报道，但是这个和细胞膜上的是不是一样的还不知
: 道，八成不是一样的
|
c***o
发帖数: 35 | 23 乙肝病毒HBV的human receptor这个有些蹊跷，expression cloning和genome wide
RNAi都这么多年了。。。其实可以靠模式生物解决
千万得相信俺是穿越来的啊。。。
【在 p*****m 的大作中提到】
: 另外,你要真的是穿越的 就偷偷站内告诉我几个答案吧...我最想知道第三第五 拿10年
: 命来换也行...
:
: story
: plasma
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c****l
发帖数: 1086 | 24 what 模式生物 do you think Hep B is able to infect?
【在 c***o 的大作中提到】
: 乙肝病毒HBV的human receptor这个有些蹊跷，expression cloning和genome wide
: RNAi都这么多年了。。。其实可以靠模式生物解决
: 千万得相信俺是穿越来的啊。。。
|
c***o
发帖数: 35 | 25 rotten egg smell receptor 这个更奇怪了，跟GPCR好像没有任何关系，俺看到那个蛋
白的名字都晕了，不懂。
story
plasma
【在 p*****m 的大作中提到】
: 哇 本年度most insightful好贴啊！！居然没有什么人顶？不如你有空讲讲这些story
: 背后的故事吧？里面有几个我感觉简直像石头缝里蹦出来的，不知道奥秘在哪里。。
: paper还是看的不够广泛
: 俺个人感兴趣的分子但是还不知道identity的 2020年不知道搞定了没？一个是plasma
: membrane amino acid transporter, mTOR的上游开关；一个是真正的itch receptor,
: non-histominergic的；一个是乙肝病毒HBV的human receptor，一个是生物活性气体的
: 细胞内受体（非嗅觉系统的），Co2(现在找的不知道是不是真正的受体)，H2S, H2,
: etc. 一个是megnetosensory molecule，cryptochrome看着很可疑。
: 等我再想想。。
:
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c***o
发帖数: 35 | 26 有一个很hot的protein叫ChM2，某微生物里发现的电磁敏感的通道蛋白，不知道为什么
那么hot
是一个叫什么Carl D的实验室发现的
【在 q****2 的大作中提到】
: 请问知道不知道2015年发表的重要蛋白的名称和功能？谢谢：）
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X******n
发帖数: 914 | 27 AA的transporter当然绝大多数很早就知道了，可是ｍＴＯＲ的开关还是个迷
disturbances
【在 c****l 的大作中提到】
: Lots of membrane amino acid transporters has been identified!! You can
: easily find a review paper on this like the following one.
: Amino Acid Transport Across Mammalian Intestinal and Renal Epithelia
: http://physrev.physiology.org/content/88/1/249.short
: The transport of amino acids in kidney and intestine is critical for the
: supply of amino acids to all tissues and the homeostasis of plasma amino
: acid levels. This is illustrated by a number of inherited disorders
: affecting amino acid transport in epithelial cells, such as cystinuria,
: lysinuric protein intolerance, Hartnup disorder, iminoglycinuria,
: dicarboxylic aminoaciduria, and some other less well-described disturbances
|
X******n
发帖数: 914 | 28 比如protein interactome in yeast?
【在 c****l 的大作中提到】
: what 模式生物 do you think Hep B is able to infect?
|
X******n
发帖数: 914 | 29 haha
【在 c***o 的大作中提到】
: 有一个很hot的protein叫ChM2，某微生物里发现的电磁敏感的通道蛋白，不知道为什么
: 那么hot
: 是一个叫什么Carl D的实验室发现的
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c****l
发帖数: 1086 | 30 Are you sure, have you ever read David Sabatini's papers on Rag proteins??
【在 X******n 的大作中提到】
: AA的transporter当然绝大多数很早就知道了，可是ｍＴＯＲ的开关还是个迷
:
: disturbances
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c***o
发帖数: 35 | 31 话说这个molecular identity of MCU是多少年来很多人梦寐以求的东东，差不多半个
世纪以前就知道伊一定在线粒体的膜上，以为是控制细胞内Ca2+存储的一个主要开关。
可是随着IP3R的发现以及its localization at ER，大家都把注意力放在了线粒体的小
兄弟ER上面。几十年过去了，神秘的MCU躺在那里没人理睬。开始越来越多的证据表明
线粒体Ca2+对很多生理病理过程是多么di重要啊（你相信不，我是信了），可是由于某
些技术和具体操作上的限制，即使90年代gene cloning的黄金年代很多molecular
biologist都有心无力。都到2004了，Clapham发了一片内取而，“The mitochondrial
calcium uniporter is a highly selective ion channel”居然都一字不提MCU的
molecular identity。哈大佛学院的Vamsi看准了这个金矿，居然以迅雷不及掩耳之势
把MCU冒烟的火枪给提了出来，哦，据他说，“俺是用计算机程序（你不懂的）找到伊
的，从此线粒体Ca2+领域进入了全面的分子时代。。。”BTW，Vamsi用的Darwin程序可
真是强大，充分利用了几亿年地球生物上的劳动成果，你说他能不比咱们广大千老们有
效率么！
近Hippo还是做
【在 b****r 的大作中提到】
: 楼主既然提到这些蛋白，想必故事了然于心，不拿出来分享一下就有点不地道了
: 我觉得还不太清楚的几个关键分子/pathway，一个是控制器官大小和形状的（当然最近Hippo还是做
: 出来了一些东西），一个是双链染色体怎么在分裂的时候配对和同源重组。
: neuroscience方面就更多了，什么东西控制人的性格，人的智力等等
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p*****m
发帖数: 7030 | 32 AA transporter当然知道了n多了 但是我问的是 哪个AA transporter能直接作为mTOR的
上游，换句话说就是直接检测extracellular AA然后induce mTOR response。也许会像
果蝇里发现的slimfast那种。而不是简单的运输AA到细胞里面。
既然你提到Sabatini 那好吧。。我前些时候和他meeting,我还提到了这个问题 他自己
都觉得这是个没解决的的极端重要问题
【在 c****l 的大作中提到】
: Are you sure, have you ever read David Sabatini's papers on Rag proteins??
|
p*****m
发帖数: 7030 | 33 怎么用模式生物呢？仔细说说？
HBV receptor可能>1，甚至>n 所以简单的expression cloning没法做。因为HBV不能侵
染cell line,因此RNAi screen也没法做啊。穿越帝看来2020这个问题也没解决么 哈哈
哈
我曾经想过用oocyte做 expression cloning,这样一次可以搞n个gene筛选，等我有了上
千万每年花不掉我就搞人来筛这个
【在 c***o 的大作中提到】
: 乙肝病毒HBV的human receptor这个有些蹊跷，expression cloning和genome wide
: RNAi都这么多年了。。。其实可以靠模式生物解决
: 千万得相信俺是穿越来的啊。。。
|
z*t
发帖数: 863 | 34 这个办法得assume protein的修饰和人类细胞中是一致的吧，倒是肝细胞人源化的小鼠
是一个出路
【在 X******n 的大作中提到】
: 比如protein interactome in yeast?
|
p*****m
发帖数: 7030 | 35 ....
【在 c***o 的大作中提到】
: rotten egg smell receptor 这个更奇怪了，跟GPCR好像没有任何关系，俺看到那个蛋
: 白的名字都晕了，不懂。
:
: story
: plasma
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p*****m
发帖数: 7030 | 36 居然不是M.People实验室发现的？555
【在 c***o 的大作中提到】
: 有一个很hot的protein叫ChM2，某微生物里发现的电磁敏感的通道蛋白，不知道为什么
: 那么hot
: 是一个叫什么Carl D的实验室发现的
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c***o
发帖数: 35 | 37 Sensory Neuron-Specific GPCR Mrgprs Are Itch Receptors Mediating Chloroquine
-Induced Pruritus
这个不算?
story
plasma
【在 p*****m 的大作中提到】
: 哇 本年度most insightful好贴啊！！居然没有什么人顶？不如你有空讲讲这些story
: 背后的故事吧？里面有几个我感觉简直像石头缝里蹦出来的，不知道奥秘在哪里。。
: paper还是看的不够广泛
: 俺个人感兴趣的分子但是还不知道identity的 2020年不知道搞定了没？一个是plasma
: membrane amino acid transporter, mTOR的上游开关；一个是真正的itch receptor,
: non-histominergic的；一个是乙肝病毒HBV的human receptor，一个是生物活性气体的
: 细胞内受体（非嗅觉系统的），Co2(现在找的不知道是不是真正的受体)，H2S, H2,
: etc. 一个是megnetosensory molecule，cryptochrome看着很可疑。
: 等我再想想。。
:
|
c****l
发帖数: 1086 | 38 Vamsi Mootha has very intereting background.
Dr. Mootha received his B.S. (with honors, with distinction) in Mathematical
and Computational Science at Stanford University. He then received his M.D.
(cum laude) from the Harvard-MIT Division of Health Sciences and Technology
, where his thesis research focused on mitochondrial energetics. Following
an internship and residency in Internal Medicine at Brigham and Women’s
Hospital, he pursued postdoctoral training in Eric Lander’s laboratory at
the Whitehead Institute, where he applied the new tools of genomics to study
mitochondrial biology.
mitochondrial
【在 c***o 的大作中提到】
: 话说这个molecular identity of MCU是多少年来很多人梦寐以求的东东，差不多半个
: 世纪以前就知道伊一定在线粒体的膜上，以为是控制细胞内Ca2+存储的一个主要开关。
: 可是随着IP3R的发现以及its localization at ER，大家都把注意力放在了线粒体的小
: 兄弟ER上面。几十年过去了，神秘的MCU躺在那里没人理睬。开始越来越多的证据表明
: 线粒体Ca2+对很多生理病理过程是多么di重要啊（你相信不，我是信了），可是由于某
: 些技术和具体操作上的限制，即使90年代gene cloning的黄金年代很多molecular
: biologist都有心无力。都到2004了，Clapham发了一片内取而，“The mitochondrial
: calcium uniporter is a highly selective ion channel”居然都一字不提MCU的
: molecular identity。哈大佛学院的Vamsi看准了这个金矿，居然以迅雷不及掩耳之势
: 把MCU冒烟的火枪给提了出来，哦，据他说，“俺是用计算机程序（你不懂的）找到伊
|
c***o
发帖数: 35 | 39 模式生物里的突变不受你说的的那个1和n的问题限制
现在不是有HBV的antigen和GFP嘛，既然preS可以被直接饱吞，不用infection也能做
screen
完了，透露太多，信息熵变，2010-2011的历史被改写了。。。
了上
【在 p*****m 的大作中提到】
: 怎么用模式生物呢？仔细说说？
: HBV receptor可能>1，甚至>n 所以简单的expression cloning没法做。因为HBV不能侵
: 染cell line,因此RNAi screen也没法做啊。穿越帝看来2020这个问题也没解决么 哈哈
: 哈
: 我曾经想过用oocyte做 expression cloning,这样一次可以搞n个gene筛选，等我有了上
: 千万每年花不掉我就搞人来筛这个
|
p*****m
发帖数: 7030 | 40 哦 我刚才说错了 记错paper了 他们这个算
Chloroquine
【在 c***o 的大作中提到】
: Sensory Neuron-Specific GPCR Mrgprs Are Itch Receptors Mediating Chloroquine
: -Induced Pruritus
: 这个不算?
:
: story
: plasma
|
|
|
p*****m
发帖数: 7030 | 41 我想想。。。好像不对啊..
【在 c***o 的大作中提到】
: 模式生物里的突变不受你说的的那个1和n的问题限制
: 现在不是有HBV的antigen和GFP嘛，既然preS可以被直接饱吞，不用infection也能做
: screen
: 完了，透露太多，信息熵变，2010-2011的历史被改写了。。。
:
: 了上
|
c***o
发帖数: 35 | 42 哦，别伤心，M.People实验室在某外星生物上发现了这个东东：
VSEE，电压敏感电磁发射蛋白
从此神经科学领域闹起来革命，因为这个东东可以做cell-resolution fMRI
【在 p*****m 的大作中提到】
: 居然不是M.People实验室发现的？555
|
f**u
发帖数: 346 | 43 不是很了解这方面。你确定mTOR检测的是胞外AA，而不是胞内AA？
mTOR的
【在 p*****m 的大作中提到】
: AA transporter当然知道了n多了 但是我问的是 哪个AA transporter能直接作为mTOR的
: 上游，换句话说就是直接检测extracellular AA然后induce mTOR response。也许会像
: 果蝇里发现的slimfast那种。而不是简单的运输AA到细胞里面。
: 既然你提到Sabatini 那好吧。。我前些时候和他meeting,我还提到了这个问题 他自己
: 都觉得这是个没解决的的极端重要问题
|
c***o
发帖数: 35 | 44 都说了，你得相信俺是天马行空穿越来的：）
【在 p*****m 的大作中提到】
: 我想想。。。好像不对啊..
|
c****l
发帖数: 1086 | 45 I think you are right. I think it is likely mTOR senses intracellular AA.
How come an intracellular protein sense exacellular AA? I guess he is not
sure what he is talking about.
【在 f**u 的大作中提到】
: 不是很了解这方面。你确定mTOR检测的是胞外AA，而不是胞内AA？
:
: mTOR的
|
p*****m
发帖数: 7030 | 46 mTOR是个细胞内蛋白 但是mTOR早就被提示和各种膜结构associate 这个不用我来给你
找文献吧。。。
【在 c****l 的大作中提到】
: I think you are right. I think it is likely mTOR senses intracellular AA.
: How come an intracellular protein sense exacellular AA? I guess he is not
: sure what he is talking about.
|
c****l
发帖数: 1086 | 47 I agree with you on that mTOR is bound to intracellular membrane but I do
not think it is plasma membrane associated.
【在 p*****m 的大作中提到】
: mTOR是个细胞内蛋白 但是mTOR早就被提示和各种膜结构associate 这个不用我来给你
: 找文献吧。。。
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P****d
发帖数: 564 | 48 被谁吞？
【在 c***o 的大作中提到】
: 都说了，你得相信俺是天马行空穿越来的：）
|
r**a
发帖数: 121 | 49 这个cell paper提到的amino acid transporter...
Bidirectional Transport of Amino Acids Regulates mTOR and Autophagy
是你说的那个吗?
【在 p*****m 的大作中提到】
: mTOR是个细胞内蛋白 但是mTOR早就被提示和各种膜结构associate 这个不用我来给你
: 找文献吧。。。
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z*t
发帖数: 863 | 50 Tet family protein的发现更简单，blast出来的。。。
mitochondrial
【在 c***o 的大作中提到】
: 话说这个molecular identity of MCU是多少年来很多人梦寐以求的东东，差不多半个
: 世纪以前就知道伊一定在线粒体的膜上，以为是控制细胞内Ca2+存储的一个主要开关。
: 可是随着IP3R的发现以及its localization at ER，大家都把注意力放在了线粒体的小
: 兄弟ER上面。几十年过去了，神秘的MCU躺在那里没人理睬。开始越来越多的证据表明
: 线粒体Ca2+对很多生理病理过程是多么di重要啊（你相信不，我是信了），可是由于某
: 些技术和具体操作上的限制，即使90年代gene cloning的黄金年代很多molecular
: biologist都有心无力。都到2004了，Clapham发了一片内取而，“The mitochondrial
: calcium uniporter is a highly selective ion channel”居然都一字不提MCU的
: molecular identity。哈大佛学院的Vamsi看准了这个金矿，居然以迅雷不及掩耳之势
: 把MCU冒烟的火枪给提了出来，哦，据他说，“俺是用计算机程序（你不懂的）找到伊
|
|
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q******g
发帖数: 3858 | 51 一个是plasma membrane amino acid transporter：slc1a5, slc7a5，Nicklin et al.
, 2009, Cell.
story
plasma
【在 p*****m 的大作中提到】
: 哇 本年度most insightful好贴啊！！居然没有什么人顶？不如你有空讲讲这些story
: 背后的故事吧？里面有几个我感觉简直像石头缝里蹦出来的，不知道奥秘在哪里。。
: paper还是看的不够广泛
: 俺个人感兴趣的分子但是还不知道identity的 2020年不知道搞定了没？一个是plasma
: membrane amino acid transporter, mTOR的上游开关；一个是真正的itch receptor,
: non-histominergic的；一个是乙肝病毒HBV的human receptor，一个是生物活性气体的
: 细胞内受体（非嗅觉系统的），Co2(现在找的不知道是不是真正的受体)，H2S, H2,
: etc. 一个是megnetosensory molecule，cryptochrome看着很可疑。
: 等我再想想。。
:
|
q******g
发帖数: 3858 | 52 他不做transporter, 他更关心leucine是如何激活mTOR的。虽然发现Rag和lysosome 的
作用，但中间还是少了个环节。以前的实验证明不是transporter激活下游的通路，但
也有可能错了呢？
【在 c****l 的大作中提到】
: 关于amino acid transporter, mTOR的上游开关， 不是David Sabatini老早有paper了
: 吗，Rag ABCD，但不是膜蛋白。
:
: story
: plasma
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q******g
发帖数: 3858 | 53 应该是细胞内的氨基酸，而最重要的是亮氨酸。而为什么亮氨酸对mTOR那么重要，就不
知道了。
【在 f**u 的大作中提到】
: 不是很了解这方面。你确定mTOR检测的是胞外AA，而不是胞内AA？
:
: mTOR的
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q******g
发帖数: 3858 | 54 关于氨基酸，浓度升高，激活mTor.
浓度降低，激活GCN2/eIFalpha2/ATF4,
同时，他还是组成蛋白的骨架。
【在 c****l 的大作中提到】
: I think you are right. I think it is likely mTOR senses intracellular AA.
: How come an intracellular protein sense exacellular AA? I guess he is not
: sure what he is talking about.
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i*****g
发帖数: 11893 | 55 楼主，从现在起到2020年的 中美股市日K线图能不能给我一份啊 |
e**r
发帖数: 1144 | 56 因为是必需氨基酸?
植物里面有TOR么?
【在 q******g 的大作中提到】
: 应该是细胞内的氨基酸，而最重要的是亮氨酸。而为什么亮氨酸对mTOR那么重要，就不
: 知道了。
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j****x
发帖数: 1704 | 57 有一个cell line叫HepRG，类似人原代肝细胞，可以在体外被HBV感染，做的好的话效
率大约在10%-15%左右，不少人尝试过以此来RNAi screen，但是成本很高，效果很差，
不知道现在还有没有人继续。穿越帝后面说的还挺靠谱，利用preS上位于N端的结合肽
是一个思路，不过目前的条件下我猜想背景应该很高，干扰因素很多。
了上
【在 p*****m 的大作中提到】
: mTOR是个细胞内蛋白 但是mTOR早就被提示和各种膜结构associate 这个不用我来给你
: 找文献吧。。。
|
s******r
发帖数: 2876 | 58 人的原代肝细胞还不能培养？
那刚刚出来的induced的肝细胞能不能用？
有一个cell line叫HepRG，类似人原代肝细胞，可以在体外被HBV感染，做的好的话效
率大约在10%-15%左右，不少人尝试过以此来RNAi screen，但是成本很高，效果很差，
不知道现在还有没有人继续。穿越帝后面说的还挺靠谱，利用preS上位于N端的结合肽
是一个思路，不过目前的条件下我猜想背景应该很高，干扰因素很多。
了上
【在 j****x 的大作中提到】
: 有一个cell line叫HepRG，类似人原代肝细胞，可以在体外被HBV感染，做的好的话效
: 率大约在10%-15%左右，不少人尝试过以此来RNAi screen，但是成本很高，效果很差，
: 不知道现在还有没有人继续。穿越帝后面说的还挺靠谱，利用preS上位于N端的结合肽
: 是一个思路，不过目前的条件下我猜想背景应该很高，干扰因素很多。
:
: 了上
|
p*****m
发帖数: 7030 | 59 恩 这个知道 但是效率不大可用啊。关于pres 我们知道是必须的 但是单纯pres进细胞
和病毒颗粒是不是一样还不清楚吧 而且穿越帝还要用在模式生物？？
【在 j****x 的大作中提到】
: 有一个cell line叫HepRG，类似人原代肝细胞，可以在体外被HBV感染，做的好的话效
: 率大约在10%-15%左右，不少人尝试过以此来RNAi screen，但是成本很高，效果很差，
: 不知道现在还有没有人继续。穿越帝后面说的还挺靠谱，利用preS上位于N端的结合肽
: 是一个思路，不过目前的条件下我猜想背景应该很高，干扰因素很多。
:
: 了上
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p*****m
发帖数: 7030 | 60 可以培养 但是拿这个screen会死人的。。。
【在 s******r 的大作中提到】
: 人的原代肝细胞还不能培养？
: 那刚刚出来的induced的肝细胞能不能用？
:
: 有一个cell line叫HepRG，类似人原代肝细胞，可以在体外被HBV感染，做的好的话效
: 率大约在10%-15%左右，不少人尝试过以此来RNAi screen，但是成本很高，效果很差，
: 不知道现在还有没有人继续。穿越帝后面说的还挺靠谱，利用preS上位于N端的结合肽
: 是一个思路，不过目前的条件下我猜想背景应该很高，干扰因素很多。
: 了上
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j****x
发帖数: 1704 | 61 10%-15%感染效率是足够了（即便是新鲜分离的人原代肝细胞，最佳效率也不过就是20%
-30%吧），对于筛受体绰绰有余。我猜想主要在RNAi抑制效率不够（转染效率太低），
要优化条件或者换别的载体吧细胞又不好好分化了，更没辙。
PreS前导肽介导和受体（至少是受体之一）的结合这个应该没有什么疑问，至于entry
机制和过程是不是完全一致这个无所谓了，你要钓的不就是受体吗？管它是吞钩还是吞
饵呢，钓到了再研究机制也不迟。
要说模式生物也不算错，十年前模式生物就那么几种，现在的“模式生物”差不多多了
几倍了吧，再过十年，模式生物涵盖大部分物种不奇怪啊，呵呵
【在 p*****m 的大作中提到】
: 恩 这个知道 但是效率不大可用啊。关于pres 我们知道是必须的 但是单纯pres进细胞
: 和病毒颗粒是不是一样还不清楚吧 而且穿越帝还要用在模式生物？？
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S**********l
发帖数: 3835 | 62 楼主你能告诉我2020年bioinformatics还热么？
【在 c***o 的大作中提到】
: 都说了，你得相信俺是天马行空穿越来的：）
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p*****m
发帖数: 7030 | 63 10%可能困难吧 一般筛受体不都是病毒挂个luciferase or GFP gene,然后看秦染细胞
以后的signal 要是本底信号就highly variable(侵染了10%的细胞或者15%就差出50%),
上了RNAi screen放进plate reader还不得愁死人
preS binding receptor这个可能问题不大(话说回来,PreS binding cell surface
molecle是真的,PreS是进细胞必须应该也是真的.但是这个是不是就说明preS binding
的是receptor?) 话说有没有人直接拿preS和人肝原代细胞incubate然后TAP-MS? 没查
过... 另外,和乙肝病毒或者那个鸟的类似病毒binding的surface molecule找了大于5
个了吧 还是没有找够sufficient的 所以光靠binding来找我是觉得不够的 还是得有
functional assay(i.e. 至少能看到进细胞表达reporter基因)
其实也许HCV的故事会有启发性.HCV一共是找了3个还是4个receptor才算是sufficient
了吧
20%
entry
【在 j****x 的大作中提到】
: 10%-15%感染效率是足够了（即便是新鲜分离的人原代肝细胞，最佳效率也不过就是20%
: -30%吧），对于筛受体绰绰有余。我猜想主要在RNAi抑制效率不够（转染效率太低），
: 要优化条件或者换别的载体吧细胞又不好好分化了，更没辙。
: PreS前导肽介导和受体（至少是受体之一）的结合这个应该没有什么疑问，至于entry
: 机制和过程是不是完全一致这个无所谓了，你要钓的不就是受体吗？管它是吞钩还是吞
: 饵呢，钓到了再研究机制也不迟。
: 要说模式生物也不算错，十年前模式生物就那么几种，现在的“模式生物”差不多多了
: 几倍了吧，再过十年，模式生物涵盖大部分物种不奇怪啊，呵呵
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j****x
发帖数: 1704 | 64 10%足够了，我认识有几个组用这个系统做entry inhibitor的筛选，效果还不错，有几
个candidates已经开始准备Phase I trial了。10%和15%的差异主要看批次和人手，同
批细胞之间的差异很小（所以实际上Variation没有想象的大），但不同人工之间的差
异不小，属于技术活。主要的问题在，1.这细胞得持续分化1个月以上才能正常感染，
其间不能出任何岔子，否则前功尽弃。一个月后究竟能不能用，谁也不知道，用了才知
道。2. 细胞极其敏感，转染效率低是一定的，siRNA基本没法用。用Lenti转导shRNA吧
，转导完了细胞分化又出问题，更不能用。最主要的是，欧美对HBV这玩艺儿的重视程
度远低于HCV，做的人少自然没结果。要是像HIV那么投入，问题估计已经解决了。
PreS的问题我觉得没有什么争议，Anti-preS Ab有中和抗体活性，结构分析等等证据也
表明了，PreS就是结合受体的（至少是受体之一）。至于能不能一下子找全，谁也没把
握。一个一个来呗。HCV找到现在还不是一样没结论，虽然CD81, SR-BI, DC-SIGN,
Claudin-1,Occludin这个组合缺一不可，但是在非肝源细胞上同时表达这几个蛋白仍然
不能成功建立entry，说明这故事还没完呢，还不算真正sufficient。
有种新理论，in vivo中HBV感染肝细胞是由其他细胞所介导的，这个说法很有趣，也能
解释很多以前解释不了的现象
),
binding
5
sufficient
【在 p*****m 的大作中提到】
: 10%可能困难吧 一般筛受体不都是病毒挂个luciferase or GFP gene,然后看秦染细胞
: 以后的signal 要是本底信号就highly variable(侵染了10%的细胞或者15%就差出50%),
: 上了RNAi screen放进plate reader还不得愁死人
: preS binding receptor这个可能问题不大(话说回来,PreS binding cell surface
: molecle是真的,PreS是进细胞必须应该也是真的.但是这个是不是就说明preS binding
: 的是receptor?) 话说有没有人直接拿preS和人肝原代细胞incubate然后TAP-MS? 没查
: 过... 另外,和乙肝病毒或者那个鸟的类似病毒binding的surface molecule找了大于5
: 个了吧 还是没有找够sufficient的 所以光靠binding来找我是觉得不够的 还是得有
: functional assay(i.e. 至少能看到进细胞表达reporter基因)
: 其实也许HCV的故事会有启发性.HCV一共是找了3个还是4个receptor才算是sufficient
|
p*****m
发帖数: 7030 | 65 嗯 受教了（我也想起来以前看到这个细胞要分化n久。。）
我本来也是想硬筛的。因为这玩意看起来也不会比HCV难做太多（HCV的好处是起步容易
，因为一开始就有还说的过去的可侵染的cell line） 无非是有n多receptor必须就是了
。我以前想过用xenopus oocyte，一次把肝细胞total mRNA搭进去看看有没有用 有用的
话不断的fractionation,这样说不定可以一次找全。。
问个问题哈，现在已知那几个HBV receptor-like protein,有没有人针对他们做药物了
？我一直不是很相信那些结果的原因一个就是好像号称发现一个receptor一半就没下文
了（还有原因就是LoS都做得不彻底，这个没办法，要做真正的LoS得用人元代肝细胞进
行遗传操作）
【在 j****x 的大作中提到】
: 10%足够了，我认识有几个组用这个系统做entry inhibitor的筛选，效果还不错，有几
: 个candidates已经开始准备Phase I trial了。10%和15%的差异主要看批次和人手，同
: 批细胞之间的差异很小（所以实际上Variation没有想象的大），但不同人工之间的差
: 异不小，属于技术活。主要的问题在，1.这细胞得持续分化1个月以上才能正常感染，
: 其间不能出任何岔子，否则前功尽弃。一个月后究竟能不能用，谁也不知道，用了才知
: 道。2. 细胞极其敏感，转染效率低是一定的，siRNA基本没法用。用Lenti转导shRNA吧
: ，转导完了细胞分化又出问题，更不能用。最主要的是，欧美对HBV这玩艺儿的重视程
: 度远低于HCV，做的人少自然没结果。要是像HIV那么投入，问题估计已经解决了。
: PreS的问题我觉得没有什么争议，Anti-preS Ab有中和抗体活性，结构分析等等证据也
: 表明了，PreS就是结合受体的（至少是受体之一）。至于能不能一下子找全，谁也没把
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j****x
发帖数: 1704 | 66 有没有人在做最针对这些个疑似receptor的药物，我也不是很清楚，只知道现在号称的
那些个receptor，没有一个是真正HBV specific甚至hepatocyte specific的，所以我
猜测这些不会是很好的target。PreS1 derived peptide作为entry inhibitor目前据说
效果已经非常好了，另有其他一些entry inhibitory peptide/molecule在pre-
clinical阶段的效果也不错，所以我估计眼下针对“疑似”receptor的rational
design不会有太大的吸引力。
chronic HBV治疗，要说最终解决还是得靠免疫学的方法，传统的NRTI也好，entry
inhibitor也罢，治标不治本，解决不了问题。强效Interferon以及前几天热炒的
Adoptive T cell therapy，我觉得应该是目前看来最有前景的方向吧，这玩意在国内
时市场太大了。
是了
用的
【在 p*****m 的大作中提到】
: 嗯 受教了（我也想起来以前看到这个细胞要分化n久。。）
: 我本来也是想硬筛的。因为这玩意看起来也不会比HCV难做太多（HCV的好处是起步容易
: ，因为一开始就有还说的过去的可侵染的cell line） 无非是有n多receptor必须就是了
: 。我以前想过用xenopus oocyte，一次把肝细胞total mRNA搭进去看看有没有用 有用的
: 话不断的fractionation,这样说不定可以一次找全。。
: 问个问题哈，现在已知那几个HBV receptor-like protein,有没有人针对他们做药物了
: ？我一直不是很相信那些结果的原因一个就是好像号称发现一个receptor一半就没下文
: 了（还有原因就是LoS都做得不彻底，这个没办法，要做真正的LoS得用人元代肝细胞进
: 行遗传操作）
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p*****m
发帖数: 7030 | 67 我理解你的意思 不过国内靠大分子药我觉得还是不靠谱 太贵了 用起来又不方便 1亿携
带者呢。。。国内还是要靠疫苗外加小分子药物。而小分子药物最直接的就是block病毒
entry.
当然了，你可以说乙肝携带者其实大多数的肝细胞都已经被侵染了 阻止entry用处不大
。但是现在乙肝在肝细胞之间怎么transfer的似乎了解的不是很清楚，也许阻止entry会
有意想不到的效果？（比如说，virus transfer对维持病毒的存在是关键的）
有没有人在做最针对这些个疑似receptor的药物，我也不是很清楚，只知道现在号称的
那些个receptor，没有一个是真正HBV specific甚至hepatocyte specific的，所以我
猜测这些不会是很好的target。PreS1 derived peptide作为entry inhibitor目前据说
效果已经非常好了，另有其他一些entry inhibitory peptide/molecule在pre-
clinical阶段的效果也不错，所以我估计眼下针对“疑似”receptor的rational
design不会有太大的吸引力。
chronic HBV治疗，要说最终解决还是得靠免疫学的方法，传统的NRTI也好，entry
inhibitor也罢，治标不治本，解决不了问题。强效Interferon以及前几天热炒的
Adoptive T cell therapy，我觉得应该是目前看来最有前景的方向吧，这玩意在国内
时市场太大了。
是了
用的
【在 j****x 的大作中提到】
: 有没有人在做最针对这些个疑似receptor的药物，我也不是很清楚，只知道现在号称的
: 那些个receptor，没有一个是真正HBV specific甚至hepatocyte specific的，所以我
: 猜测这些不会是很好的target。PreS1 derived peptide作为entry inhibitor目前据说
: 效果已经非常好了，另有其他一些entry inhibitory peptide/molecule在pre-
: clinical阶段的效果也不错，所以我估计眼下针对“疑似”receptor的rational
: design不会有太大的吸引力。
: chronic HBV治疗，要说最终解决还是得靠免疫学的方法，传统的NRTI也好，entry
: inhibitor也罢，治标不治本，解决不了问题。强效Interferon以及前几天热炒的
: Adoptive T cell therapy，我觉得应该是目前看来最有前景的方向吧，这玩意在国内
: 时市场太大了。
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a***e
发帖数: 1010 | |
j****x
发帖数: 1704 | 69 entry inhibitor当然有价值，不仅对HBV了，HIV/HCV这些个老大难，如果是有效的
entry inhibitor，价值自然不菲。最近看到几个candidates，很BT的居然能光谱的同
时抑制多种病毒，太发指了。不过要说小分子药物，自然是NRTI和PI最简单，这在HIV/
HCV上体现的最明显。
HBV维持病毒的关键是核内cccDNA，类似HIV整合后的progenome（虽然cccDNA不整合
host genomic DNA），可以在肝细胞内长期稳定存在。小分子药物可以抑制病毒感染/
复制5年10年，但是只要还存在persistent form，病毒就有可能卷土重来。显然目前的
药物还无法直接清除。
亿携
病毒
entry会
【在 p*****m 的大作中提到】
: 我理解你的意思 不过国内靠大分子药我觉得还是不靠谱 太贵了 用起来又不方便 1亿携
: 带者呢。。。国内还是要靠疫苗外加小分子药物。而小分子药物最直接的就是block病毒
: entry.
: 当然了，你可以说乙肝携带者其实大多数的肝细胞都已经被侵染了 阻止entry用处不大
: 。但是现在乙肝在肝细胞之间怎么transfer的似乎了解的不是很清楚，也许阻止entry会
: 有意想不到的效果？（比如说，virus transfer对维持病毒的存在是关键的）
:
: 有没有人在做最针对这些个疑似receptor的药物，我也不是很清楚，只知道现在号称的
: 那些个receptor，没有一个是真正HBV specific甚至hepatocyte specific的，所以我
: 猜测这些不会是很好的target。PreS1 derived peptide作为entry inhibitor目前据说
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p*****m
发帖数: 7030 | 70 NRTI/PI总体来说还是容易诱发抗药性吧 这个如果是entry inhibitor从原理上要好？
嗯 cccDNA是很难去掉的，但是如果能有效的抑制entry外加复制，肝细胞应该还是有自
我清除机制的吧？因为成年人即便被乙肝感染也会很快清除掉
HIV/
【在 j****x 的大作中提到】
: entry inhibitor当然有价值，不仅对HBV了，HIV/HCV这些个老大难，如果是有效的
: entry inhibitor，价值自然不菲。最近看到几个candidates，很BT的居然能光谱的同
: 时抑制多种病毒，太发指了。不过要说小分子药物，自然是NRTI和PI最简单，这在HIV/
: HCV上体现的最明显。
: HBV维持病毒的关键是核内cccDNA，类似HIV整合后的progenome（虽然cccDNA不整合
: host genomic DNA），可以在肝细胞内长期稳定存在。小分子药物可以抑制病毒感染/
: 复制5年10年，但是只要还存在persistent form，病毒就有可能卷土重来。显然目前的
: 药物还无法直接清除。
:
: 亿携
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p*****m
发帖数: 7030 | 71 这个是长久之计 但是现在放着1亿携带者也不能让他们自生自灭啊
【在 a***e 的大作中提到】
: 直接上疫苗吧
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q******g
发帖数: 3858 | 72 yeast, fly里都有。植物不太清楚。
【在 e**r 的大作中提到】
: 因为是必需氨基酸?
: 植物里面有TOR么?
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P****d
发帖数: 564 | 73 如果是这个样子，interferon和T cell therapy就不好办了吧？
【在 p*****m 的大作中提到】
: 这个是长久之计 但是现在放着1亿携带者也不能让他们自生自灭啊
|
P****d
发帖数: 564 | 74 这个感染效率是因为细胞状态的heterogeneity，还是entry本身低效？换句话说，如果
分离已被感染的细胞做二次感染，效率会高么？
20%
【在 j****x 的大作中提到】
: 10%-15%感染效率是足够了（即便是新鲜分离的人原代肝细胞，最佳效率也不过就是20%
: -30%吧），对于筛受体绰绰有余。我猜想主要在RNAi抑制效率不够（转染效率太低），
: 要优化条件或者换别的载体吧细胞又不好好分化了，更没辙。
: PreS前导肽介导和受体（至少是受体之一）的结合这个应该没有什么疑问，至于entry
: 机制和过程是不是完全一致这个无所谓了，你要钓的不就是受体吗？管它是吞钩还是吞
: 饵呢，钓到了再研究机制也不迟。
: 要说模式生物也不算错，十年前模式生物就那么几种，现在的“模式生物”差不多多了
: 几倍了吧，再过十年，模式生物涵盖大部分物种不奇怪啊，呵呵
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j****x
发帖数: 1704 | 75 靶向病毒本身的entry inhibitor同样会有耐药性的问题（最天然的比如中和抗体逃逸
），靶向宿主蛋白的理论上说好一些，但是从HIV上的经历来看，问题同样存在。当然
对HBV而言问题会小得多，毕竟变异没HIV那么夸张。
Entry inhibitor作为combination therapy的一个组分，效果必然比NRTI/PI
monotherapy效果要好，这是自然的。但是对于Chronic HBV而言，对于彻底清除病毒的
意义不是特别大。对于HCV而言，是一个不错的option，但是我觉得意义也不是特别大
，因为毕竟是RNA病毒，没有persistent form，现在有了2种PI，加上原来的pegIFN和
RBV，（未来还会有几种核苷类RNA聚合酶inhibitor），基本上HCV的治疗未来看不再是
问题了，这个是HBV/HIV无法比的。
cccDNA的清除是个根本问题。自然条件下有1%左右的慢性感染者能自动清除完全自愈，
这个现象临床上几十年前就发现了，但是机制至今无法解释。反正目前看就算能长期抑
制病毒复制，外周血中检测不到HBV DNA很多年后，cccDNA仍然能稳定存在，所以这个
和entry的关系似乎不大，只能是在肝细胞分裂过程中不断的稀释了。或者特异性的靶
向cccDNA的治疗策略，比如利用ZFN，但是显然只是在概念阶段了。
【在 p*****m 的大作中提到】
: NRTI/PI总体来说还是容易诱发抗药性吧 这个如果是entry inhibitor从原理上要好？
: 嗯 cccDNA是很难去掉的，但是如果能有效的抑制entry外加复制，肝细胞应该还是有自
: 我清除机制的吧？因为成年人即便被乙肝感染也会很快清除掉
:
: HIV/
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j****x
发帖数: 1704 | 76 很多年前,临床上就发现IFN有non-cytolytic HBV clearence effect，究竟啥机制，至
今不明。目前IFN仍然是最有效的chronic HBV治疗方式之一，主要问题是，2种主要的
基因型C/D，尤其是中国流行的C，IFN效果不佳。以后就看怎么提高效率上做文章了。
T cell therapy也没什么不好办，肝脏的再生能力极强，就是一下子切掉80%，一样长
回来。对于T cell therapy，目前的策略基本是，先常规抗病毒治疗清除绝大部分病毒
，然后T cell transfer争取把剩下的仍然有HBV抗原表达的肝细胞灭了，这样有两个好
处，一是真正清除剩余的残留cccDNA（能不能除干净另说），二是有可能打破免疫耐受
，这个对于真正的治愈是关键。理论上讲，这个策略类似solid tumor T cell therapy
，但是成功的可能性会大的多。
【在 P****d 的大作中提到】
: 如果是这个样子，interferon和T cell therapy就不好办了吧？
|
s********s
发帖数: 67 | 77 mTOR的话题怎么没人聊了?每天等着看更新呢。leucine 的receptor 不在细胞膜上的可
能性有多大？
story
plasma
【在 p*****m 的大作中提到】
: 哇 本年度most insightful好贴啊！！居然没有什么人顶？不如你有空讲讲这些story
: 背后的故事吧？里面有几个我感觉简直像石头缝里蹦出来的，不知道奥秘在哪里。。
: paper还是看的不够广泛
: 俺个人感兴趣的分子但是还不知道identity的 2020年不知道搞定了没？一个是plasma
: membrane amino acid transporter, mTOR的上游开关；一个是真正的itch receptor,
: non-histominergic的；一个是乙肝病毒HBV的human receptor，一个是生物活性气体的
: 细胞内受体（非嗅觉系统的），Co2(现在找的不知道是不是真正的受体)，H2S, H2,
: etc. 一个是megnetosensory molecule，cryptochrome看着很可疑。
: 等我再想想。。
:
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c****g
发帖数: 93 | 78 发现楼主真的挺厉害，俺也来弱弱地问下cholesterol的合成和transport方面以后还会
有什么较大的突破点？谢谢。 |
c****g
发帖数: 93 | 79
mitochondrial
这个Darwin程序真是不简单，俺还还专门找来文献来看了看，发现简直就是天书嘛。再
加上mRNA和protein的表达谱分析就找到了伊--MCU！！！这种screening手法不愧是大
师手笔。不知道版上有没有牛人来指点一二？
【在 c***o 的大作中提到】
: 话说这个molecular identity of MCU是多少年来很多人梦寐以求的东东，差不多半个
: 世纪以前就知道伊一定在线粒体的膜上，以为是控制细胞内Ca2+存储的一个主要开关。
: 可是随着IP3R的发现以及its localization at ER，大家都把注意力放在了线粒体的小
: 兄弟ER上面。几十年过去了，神秘的MCU躺在那里没人理睬。开始越来越多的证据表明
: 线粒体Ca2+对很多生理病理过程是多么di重要啊（你相信不，我是信了），可是由于某
: 些技术和具体操作上的限制，即使90年代gene cloning的黄金年代很多molecular
: biologist都有心无力。都到2004了，Clapham发了一片内取而，“The mitochondrial
: calcium uniporter is a highly selective ion channel”居然都一字不提MCU的
: molecular identity。哈大佛学院的Vamsi看准了这个金矿，居然以迅雷不及掩耳之势
: 把MCU冒烟的火枪给提了出来，哦，据他说，“俺是用计算机程序（你不懂的）找到伊
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c***o
发帖数: 35 | 80 说的是那些大家都知道其重要性，但相当长时间一直没有找到的，介导某一个狠重要生
物功能的，其发现以后对本领域能产生重大影响的蛋白分子。最近的例子包括：
1. MCU mitochondiral uniporter (2011 Mootha et al.)
2. PYLs as ABA receptor (2009 Cutler et al.)
3. HIF hydroxylases as O2 sensors (2001 Kaelin et al.)
4. LSD/JMJD enzymes as histone demethylases (2004 Shi et al.)
5. Orail channels as CRAC (2006 Rao et al.)
6. TET enzymes as 5mC hydroxylase (2009 Rao et al.)
7. Piezo as mechanosensory channels (2010 Patapoutian et al.)
看看这些original的发现历史和来龙去脉很有启发性（虽然很多其他发现比如microRNA
是完全出乎意料的）。大家还知道别的例子不（特别是那些molecular identity还没有
确定的）？
BTW俺是从2020年来的但不会做实验，所以我们可以合作：你提出问题我可以给出答案
提示。。。 |
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q****2
发帖数: 208 | 81 请问知道不知道2015年发表的重要蛋白的名称和功能？谢谢：） |
h**********8
发帖数: 650 | 82 2019年生物是不是还是这么惨淡？
microRNA
【在 c***o 的大作中提到】
: 说的是那些大家都知道其重要性，但相当长时间一直没有找到的，介导某一个狠重要生
: 物功能的，其发现以后对本领域能产生重大影响的蛋白分子。最近的例子包括：
: 1. MCU mitochondiral uniporter (2011 Mootha et al.)
: 2. PYLs as ABA receptor (2009 Cutler et al.)
: 3. HIF hydroxylases as O2 sensors (2001 Kaelin et al.)
: 4. LSD/JMJD enzymes as histone demethylases (2004 Shi et al.)
: 5. Orail channels as CRAC (2006 Rao et al.)
: 6. TET enzymes as 5mC hydroxylase (2009 Rao et al.)
: 7. Piezo as mechanosensory channels (2010 Patapoutian et al.)
: 看看这些original的发现历史和来龙去脉很有启发性（虽然很多其他发现比如microRNA
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b******e
发帖数: 3348 | 83 请问2011年底的mega乐透最后彩票号码多少，站内回信，非常感谢。
microRNA
【在 c***o 的大作中提到】
: 说的是那些大家都知道其重要性，但相当长时间一直没有找到的，介导某一个狠重要生
: 物功能的，其发现以后对本领域能产生重大影响的蛋白分子。最近的例子包括：
: 1. MCU mitochondiral uniporter (2011 Mootha et al.)
: 2. PYLs as ABA receptor (2009 Cutler et al.)
: 3. HIF hydroxylases as O2 sensors (2001 Kaelin et al.)
: 4. LSD/JMJD enzymes as histone demethylases (2004 Shi et al.)
: 5. Orail channels as CRAC (2006 Rao et al.)
: 6. TET enzymes as 5mC hydroxylase (2009 Rao et al.)
: 7. Piezo as mechanosensory channels (2010 Patapoutian et al.)
: 看看这些original的发现历史和来龙去脉很有启发性（虽然很多其他发现比如microRNA
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s******y
发帖数: 28562 | 84 ABA receptor
DNA de-methylase
microRNA
【在 c***o 的大作中提到】
: 说的是那些大家都知道其重要性，但相当长时间一直没有找到的，介导某一个狠重要生
: 物功能的，其发现以后对本领域能产生重大影响的蛋白分子。最近的例子包括：
: 1. MCU mitochondiral uniporter (2011 Mootha et al.)
: 2. PYLs as ABA receptor (2009 Cutler et al.)
: 3. HIF hydroxylases as O2 sensors (2001 Kaelin et al.)
: 4. LSD/JMJD enzymes as histone demethylases (2004 Shi et al.)
: 5. Orail channels as CRAC (2006 Rao et al.)
: 6. TET enzymes as 5mC hydroxylase (2009 Rao et al.)
: 7. Piezo as mechanosensory channels (2010 Patapoutian et al.)
: 看看这些original的发现历史和来龙去脉很有启发性（虽然很多其他发现比如microRNA
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p*****m
发帖数: 7030 | 85 哇 本年度most insightful好贴啊！！居然没有什么人顶？不如你有空讲讲这些story
背后的故事吧？里面有几个我感觉简直像石头缝里蹦出来的，不知道奥秘在哪里。。
paper还是看的不够广泛
俺个人感兴趣的分子但是还不知道identity的 2020年不知道搞定了没？一个是plasma
membrane amino acid transporter, mTOR的上游开关；一个是真正的itch receptor,
non-histominergic的；一个是乙肝病毒HBV的human receptor，一个是生物活性气体的
细胞内受体（非嗅觉系统的），Co2(现在找的不知道是不是真正的受体)，H2S, H2,
etc. 一个是megnetosensory molecule，cryptochrome看着很可疑。
等我再想想。。
microRNA
【在 c***o 的大作中提到】
: 说的是那些大家都知道其重要性，但相当长时间一直没有找到的，介导某一个狠重要生
: 物功能的，其发现以后对本领域能产生重大影响的蛋白分子。最近的例子包括：
: 1. MCU mitochondiral uniporter (2011 Mootha et al.)
: 2. PYLs as ABA receptor (2009 Cutler et al.)
: 3. HIF hydroxylases as O2 sensors (2001 Kaelin et al.)
: 4. LSD/JMJD enzymes as histone demethylases (2004 Shi et al.)
: 5. Orail channels as CRAC (2006 Rao et al.)
: 6. TET enzymes as 5mC hydroxylase (2009 Rao et al.)
: 7. Piezo as mechanosensory channels (2010 Patapoutian et al.)
: 看看这些original的发现历史和来龙去脉很有启发性（虽然很多其他发现比如microRNA
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p*****m
发帖数: 7030 | 86 另外,你要真的是穿越的 就偷偷站内告诉我几个答案吧...我最想知道第三第五 拿10年
命来换也行...
story
plasma
【在 p*****m 的大作中提到】
: 哇 本年度most insightful好贴啊！！居然没有什么人顶？不如你有空讲讲这些story
: 背后的故事吧？里面有几个我感觉简直像石头缝里蹦出来的，不知道奥秘在哪里。。
: paper还是看的不够广泛
: 俺个人感兴趣的分子但是还不知道identity的 2020年不知道搞定了没？一个是plasma
: membrane amino acid transporter, mTOR的上游开关；一个是真正的itch receptor,
: non-histominergic的；一个是乙肝病毒HBV的human receptor，一个是生物活性气体的
: 细胞内受体（非嗅觉系统的），Co2(现在找的不知道是不是真正的受体)，H2S, H2,
: etc. 一个是megnetosensory molecule，cryptochrome看着很可疑。
: 等我再想想。。
:
|
r**a
发帖数: 121 | 87 mTOR的plasma membrane amino acid transporter好象有一个cell paper提到过，只是
amino acid transporter，但是不知道怎么引起phosphorylation cascade...
story
plasma
【在 p*****m 的大作中提到】
: 哇 本年度most insightful好贴啊！！居然没有什么人顶？不如你有空讲讲这些story
: 背后的故事吧？里面有几个我感觉简直像石头缝里蹦出来的，不知道奥秘在哪里。。
: paper还是看的不够广泛
: 俺个人感兴趣的分子但是还不知道identity的 2020年不知道搞定了没？一个是plasma
: membrane amino acid transporter, mTOR的上游开关；一个是真正的itch receptor,
: non-histominergic的；一个是乙肝病毒HBV的human receptor，一个是生物活性气体的
: 细胞内受体（非嗅觉系统的），Co2(现在找的不知道是不是真正的受体)，H2S, H2,
: etc. 一个是megnetosensory molecule，cryptochrome看着很可疑。
: 等我再想想。。
:
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M*****n
发帖数: 16729 | 88 don't miss suPAR
published in Nat Med latest issue. |
b****r
发帖数: 17995 | 89 我觉得最近那几篇关于5-Hydroxymethylcytosine的文章还是比较靠谱的
你觉得靠不住？
【在 s******y 的大作中提到】
: ABA receptor
: DNA de-methylase
:
: microRNA
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b****r
发帖数: 17995 | 90 楼主既然提到这些蛋白，想必故事了然于心，不拿出来分享一下就有点不地道了
我觉得还不太清楚的几个关键分子/pathway，一个是控制器官大小和形状的（当然最近Hippo还是做
出来了一些东西），一个是双链染色体怎么在分裂的时候配对和同源重组。
neuroscience方面就更多了，什么东西控制人的性格，人的智力等等 |
|
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c********r
发帖数: 189 | 91 lz，我想要2020年的数据库链接！！ 站内，多谢~ |
s******y
发帖数: 28562 | 92 我觉得在其他实验室陆续重复出来之前都不可信。
主要是狼来了好几次了，我都不知道哪只是真狼哪只是假狼了
【在 b****r 的大作中提到】
: 我觉得最近那几篇关于5-Hydroxymethylcytosine的文章还是比较靠谱的
: 你觉得靠不住？
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p*****m
发帖数: 7030 | 93 \up...这么好的话题为啥没人聊。。。
microRNA
【在 c***o 的大作中提到】
: 说的是那些大家都知道其重要性，但相当长时间一直没有找到的，介导某一个狠重要生
: 物功能的，其发现以后对本领域能产生重大影响的蛋白分子。最近的例子包括：
: 1. MCU mitochondiral uniporter (2011 Mootha et al.)
: 2. PYLs as ABA receptor (2009 Cutler et al.)
: 3. HIF hydroxylases as O2 sensors (2001 Kaelin et al.)
: 4. LSD/JMJD enzymes as histone demethylases (2004 Shi et al.)
: 5. Orail channels as CRAC (2006 Rao et al.)
: 6. TET enzymes as 5mC hydroxylase (2009 Rao et al.)
: 7. Piezo as mechanosensory channels (2010 Patapoutian et al.)
: 看看这些original的发现历史和来龙去脉很有启发性（虽然很多其他发现比如microRNA
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c****l
发帖数: 1086 | 94 关于amino acid transporter, mTOR的上游开关， 不是David Sabatini老早有paper了
吗，Rag ABCD，但不是膜蛋白。
story
plasma
【在 p*****m 的大作中提到】
: 哇 本年度most insightful好贴啊！！居然没有什么人顶？不如你有空讲讲这些story
: 背后的故事吧？里面有几个我感觉简直像石头缝里蹦出来的，不知道奥秘在哪里。。
: paper还是看的不够广泛
: 俺个人感兴趣的分子但是还不知道identity的 2020年不知道搞定了没？一个是plasma
: membrane amino acid transporter, mTOR的上游开关；一个是真正的itch receptor,
: non-histominergic的；一个是乙肝病毒HBV的human receptor，一个是生物活性气体的
: 细胞内受体（非嗅觉系统的），Co2(现在找的不知道是不是真正的受体)，H2S, H2,
: etc. 一个是megnetosensory molecule，cryptochrome看着很可疑。
: 等我再想想。。
:
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p*****m
发帖数: 7030 | 95 AA又不能自己穿过细胞膜 那个只能算mTOR上游一个很重要的分子罢了。AA本身怎么从循
环系统进入细胞调节细胞内活动还是个未知问题，而且是个更有意思的问题，因为吧wh
ole organism和细胞联系起来了。
endosome上好像有AA transporter有报道，但是这个和细胞膜上的是不是一样的还不知
道，八成不是一样的
【在 c****l 的大作中提到】
: 关于amino acid transporter, mTOR的上游开关， 不是David Sabatini老早有paper了
: 吗，Rag ABCD，但不是膜蛋白。
:
: story
: plasma
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j**e
发帖数: 582 | 96 1. What is the receptor of A-beta protein? is PrP real?
2. What is the least number of mutations that can transform cells into
cancer? |
P****d
发帖数: 564 | 97 什么样的条件可以算气体的受体呢？
story
plasma
【在 p*****m 的大作中提到】
: 哇 本年度most insightful好贴啊！！居然没有什么人顶？不如你有空讲讲这些story
: 背后的故事吧？里面有几个我感觉简直像石头缝里蹦出来的，不知道奥秘在哪里。。
: paper还是看的不够广泛
: 俺个人感兴趣的分子但是还不知道identity的 2020年不知道搞定了没？一个是plasma
: membrane amino acid transporter, mTOR的上游开关；一个是真正的itch receptor,
: non-histominergic的；一个是乙肝病毒HBV的human receptor，一个是生物活性气体的
: 细胞内受体（非嗅觉系统的），Co2(现在找的不知道是不是真正的受体)，H2S, H2,
: etc. 一个是megnetosensory molecule，cryptochrome看着很可疑。
: 等我再想想。。
:
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X******n
发帖数: 914 | 98 乙烯的受体算不算活性气体的细胞内受体呢？
story
plasma
【在 p*****m 的大作中提到】
: 哇 本年度most insightful好贴啊！！居然没有什么人顶？不如你有空讲讲这些story
: 背后的故事吧？里面有几个我感觉简直像石头缝里蹦出来的，不知道奥秘在哪里。。
: paper还是看的不够广泛
: 俺个人感兴趣的分子但是还不知道identity的 2020年不知道搞定了没？一个是plasma
: membrane amino acid transporter, mTOR的上游开关；一个是真正的itch receptor,
: non-histominergic的；一个是乙肝病毒HBV的human receptor，一个是生物活性气体的
: 细胞内受体（非嗅觉系统的），Co2(现在找的不知道是不是真正的受体)，H2S, H2,
: etc. 一个是megnetosensory molecule，cryptochrome看着很可疑。
: 等我再想想。。
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p*****m
发帖数: 7030 | 99 乙烯受体找到了吧 呵呵 这个当然算很重要的
【在 X******n 的大作中提到】
: 乙烯的受体算不算活性气体的细胞内受体呢？
:
: story
: plasma
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X******n
发帖数: 914 | 100 mTOR的上游开关估计是很多做autophagy的人做梦都想解决的问题。 |
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c****l
发帖数: 1086 | 101 Lots of membrane amino acid transporters has been identified!! You can
easily find a review paper on this like the following one.
Amino Acid Transport Across Mammalian Intestinal and Renal Epithelia
http://physrev.physiology.org/content/88/1/249.short
The transport of amino acids in kidney and intestine is critical for the
supply of amino acids to all tissues and the homeostasis of plasma amino
acid levels. This is illustrated by a number of inherited disorders
affecting amino acid transport in epithelial cells, such as cystinuria,
lysinuric protein intolerance, Hartnup disorder, iminoglycinuria,
dicarboxylic aminoaciduria, and some other less well-described disturbances
of amino acid transport. The identification of most epithelial amino acid
transporters over the past 15 years allows the definition of these disorders
at the molecular level and provides a clear picture of the functional
cooperation between transporters in the apical and basolateral membranes of
mammalian epithelial cells. Transport of amino acids across the apical
membrane not only makes use of sodium-dependent symporters, but also uses
the proton-motive force and the gradient of other amino acids to efficiently
absorb amino acids from the lumen. In the basolateral membrane, antiporters
cooperate with facilitators to release amino acids without depleting cells
of valuable nutrients. With very few exceptions, individual amino acids are
transported by more than one transporter, providing backup capacity for
absorption in the case of mutational inactivation of a transport system.
从循
wh
【在 p*****m 的大作中提到】
: AA又不能自己穿过细胞膜 那个只能算mTOR上游一个很重要的分子罢了。AA本身怎么从循
: 环系统进入细胞调节细胞内活动还是个未知问题，而且是个更有意思的问题，因为吧wh
: ole organism和细胞联系起来了。
: endosome上好像有AA transporter有报道，但是这个和细胞膜上的是不是一样的还不知
: 道，八成不是一样的
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c***o
发帖数: 35 | 102 乙肝病毒HBV的human receptor这个有些蹊跷，expression cloning和genome wide
RNAi都这么多年了。。。其实可以靠模式生物解决
千万得相信俺是穿越来的啊。。。
【在 p*****m 的大作中提到】
: 另外,你要真的是穿越的 就偷偷站内告诉我几个答案吧...我最想知道第三第五 拿10年
: 命来换也行...
:
: story
: plasma
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c****l
发帖数: 1086 | 103 what 模式生物 do you think Hep B is able to infect?
【在 c***o 的大作中提到】
: 乙肝病毒HBV的human receptor这个有些蹊跷，expression cloning和genome wide
: RNAi都这么多年了。。。其实可以靠模式生物解决
: 千万得相信俺是穿越来的啊。。。
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c***o
发帖数: 35 | 104 rotten egg smell receptor 这个更奇怪了，跟GPCR好像没有任何关系，俺看到那个蛋
白的名字都晕了，不懂。
story
plasma
【在 p*****m 的大作中提到】
: 哇 本年度most insightful好贴啊！！居然没有什么人顶？不如你有空讲讲这些story
: 背后的故事吧？里面有几个我感觉简直像石头缝里蹦出来的，不知道奥秘在哪里。。
: paper还是看的不够广泛
: 俺个人感兴趣的分子但是还不知道identity的 2020年不知道搞定了没？一个是plasma
: membrane amino acid transporter, mTOR的上游开关；一个是真正的itch receptor,
: non-histominergic的；一个是乙肝病毒HBV的human receptor，一个是生物活性气体的
: 细胞内受体（非嗅觉系统的），Co2(现在找的不知道是不是真正的受体)，H2S, H2,
: etc. 一个是megnetosensory molecule，cryptochrome看着很可疑。
: 等我再想想。。
:
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c***o
发帖数: 35 | 105 有一个很hot的protein叫ChM2，某微生物里发现的电磁敏感的通道蛋白，不知道为什么
那么hot
是一个叫什么Carl D的实验室发现的
【在 q****2 的大作中提到】
: 请问知道不知道2015年发表的重要蛋白的名称和功能？谢谢：）
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X******n
发帖数: 914 | 106 AA的transporter当然绝大多数很早就知道了，可是ｍＴＯＲ的开关还是个迷
disturbances
【在 c****l 的大作中提到】
: Lots of membrane amino acid transporters has been identified!! You can
: easily find a review paper on this like the following one.
: Amino Acid Transport Across Mammalian Intestinal and Renal Epithelia
: http://physrev.physiology.org/content/88/1/249.short
: The transport of amino acids in kidney and intestine is critical for the
: supply of amino acids to all tissues and the homeostasis of plasma amino
: acid levels. This is illustrated by a number of inherited disorders
: affecting amino acid transport in epithelial cells, such as cystinuria,
: lysinuric protein intolerance, Hartnup disorder, iminoglycinuria,
: dicarboxylic aminoaciduria, and some other less well-described disturbances
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X******n
发帖数: 914 | 107 比如protein interactome in yeast?
【在 c****l 的大作中提到】
: what 模式生物 do you think Hep B is able to infect?
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X******n
发帖数: 914 | 108 haha
【在 c***o 的大作中提到】
: 有一个很hot的protein叫ChM2，某微生物里发现的电磁敏感的通道蛋白，不知道为什么
: 那么hot
: 是一个叫什么Carl D的实验室发现的
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c****l
发帖数: 1086 | 109 Are you sure, have you ever read David Sabatini's papers on Rag proteins??
【在 X******n 的大作中提到】
: AA的transporter当然绝大多数很早就知道了，可是ｍＴＯＲ的开关还是个迷
:
: disturbances
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c***o
发帖数: 35 | 110 话说这个molecular identity of MCU是多少年来很多人梦寐以求的东东，差不多半个
世纪以前就知道伊一定在线粒体的膜上，以为是控制细胞内Ca2+存储的一个主要开关。
可是随着IP3R的发现以及its localization at ER，大家都把注意力放在了线粒体的小
兄弟ER上面。几十年过去了，神秘的MCU躺在那里没人理睬。开始越来越多的证据表明
线粒体Ca2+对很多生理病理过程是多么di重要啊（你相信不，我是信了），可是由于某
些技术和具体操作上的限制，即使90年代gene cloning的黄金年代很多molecular
biologist都有心无力。都到2004了，Clapham发了一片内取而，“The mitochondrial
calcium uniporter is a highly selective ion channel”居然都一字不提MCU的
molecular identity。哈大佛学院的Vamsi看准了这个金矿，居然以迅雷不及掩耳之势
把MCU冒烟的火枪给提了出来，哦，据他说，“俺是用计算机程序（你不懂的）找到伊
的，从此线粒体Ca2+领域进入了全面的分子时代。。。”BTW，Vamsi用的Darwin程序可
真是强大，充分利用了几亿年地球生物上的劳动成果，你说他能不比咱们广大千老们有
效率么！
近Hippo还是做
【在 b****r 的大作中提到】
: 楼主既然提到这些蛋白，想必故事了然于心，不拿出来分享一下就有点不地道了
: 我觉得还不太清楚的几个关键分子/pathway，一个是控制器官大小和形状的（当然最近Hippo还是做
: 出来了一些东西），一个是双链染色体怎么在分裂的时候配对和同源重组。
: neuroscience方面就更多了，什么东西控制人的性格，人的智力等等
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p*****m
发帖数: 7030 | 111 AA transporter当然知道了n多了 但是我问的是 哪个AA transporter能直接作为mTOR的
上游，换句话说就是直接检测extracellular AA然后induce mTOR response。也许会像
果蝇里发现的slimfast那种。而不是简单的运输AA到细胞里面。
既然你提到Sabatini 那好吧。。我前些时候和他meeting,我还提到了这个问题 他自己
都觉得这是个没解决的的极端重要问题
【在 c****l 的大作中提到】
: Are you sure, have you ever read David Sabatini's papers on Rag proteins??
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p*****m
发帖数: 7030 | 112 怎么用模式生物呢？仔细说说？
HBV receptor可能>1，甚至>n 所以简单的expression cloning没法做。因为HBV不能侵
染cell line,因此RNAi screen也没法做啊。穿越帝看来2020这个问题也没解决么 哈哈
哈
我曾经想过用oocyte做 expression cloning,这样一次可以搞n个gene筛选，等我有了上
千万每年花不掉我就搞人来筛这个
【在 c***o 的大作中提到】
: 乙肝病毒HBV的human receptor这个有些蹊跷，expression cloning和genome wide
: RNAi都这么多年了。。。其实可以靠模式生物解决
: 千万得相信俺是穿越来的啊。。。
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z*t
发帖数: 863 | 113 这个办法得assume protein的修饰和人类细胞中是一致的吧，倒是肝细胞人源化的小鼠
是一个出路
【在 X******n 的大作中提到】
: 比如protein interactome in yeast?
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p*****m
发帖数: 7030 | 114 ....
【在 c***o 的大作中提到】
: rotten egg smell receptor 这个更奇怪了，跟GPCR好像没有任何关系，俺看到那个蛋
: 白的名字都晕了，不懂。
:
: story
: plasma
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p*****m
发帖数: 7030 | 115 居然不是M.People实验室发现的？555
【在 c***o 的大作中提到】
: 有一个很hot的protein叫ChM2，某微生物里发现的电磁敏感的通道蛋白，不知道为什么
: 那么hot
: 是一个叫什么Carl D的实验室发现的
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c***o
发帖数: 35 | 116 Sensory Neuron-Specific GPCR Mrgprs Are Itch Receptors Mediating Chloroquine
-Induced Pruritus
这个不算?
story
plasma
【在 p*****m 的大作中提到】
: 哇 本年度most insightful好贴啊！！居然没有什么人顶？不如你有空讲讲这些story
: 背后的故事吧？里面有几个我感觉简直像石头缝里蹦出来的，不知道奥秘在哪里。。
: paper还是看的不够广泛
: 俺个人感兴趣的分子但是还不知道identity的 2020年不知道搞定了没？一个是plasma
: membrane amino acid transporter, mTOR的上游开关；一个是真正的itch receptor,
: non-histominergic的；一个是乙肝病毒HBV的human receptor，一个是生物活性气体的
: 细胞内受体（非嗅觉系统的），Co2(现在找的不知道是不是真正的受体)，H2S, H2,
: etc. 一个是megnetosensory molecule，cryptochrome看着很可疑。
: 等我再想想。。
:
|
c****l
发帖数: 1086 | 117 Vamsi Mootha has very intereting background.
Dr. Mootha received his B.S. (with honors, with distinction) in Mathematical
and Computational Science at Stanford University. He then received his M.D.
(cum laude) from the Harvard-MIT Division of Health Sciences and Technology
, where his thesis research focused on mitochondrial energetics. Following
an internship and residency in Internal Medicine at Brigham and Women’s
Hospital, he pursued postdoctoral training in Eric Lander’s laboratory at
the Whitehead Institute, where he applied the new tools of genomics to study
mitochondrial biology.
mitochondrial
【在 c***o 的大作中提到】
: 话说这个molecular identity of MCU是多少年来很多人梦寐以求的东东，差不多半个
: 世纪以前就知道伊一定在线粒体的膜上，以为是控制细胞内Ca2+存储的一个主要开关。
: 可是随着IP3R的发现以及its localization at ER，大家都把注意力放在了线粒体的小
: 兄弟ER上面。几十年过去了，神秘的MCU躺在那里没人理睬。开始越来越多的证据表明
: 线粒体Ca2+对很多生理病理过程是多么di重要啊（你相信不，我是信了），可是由于某
: 些技术和具体操作上的限制，即使90年代gene cloning的黄金年代很多molecular
: biologist都有心无力。都到2004了，Clapham发了一片内取而，“The mitochondrial
: calcium uniporter is a highly selective ion channel”居然都一字不提MCU的
: molecular identity。哈大佛学院的Vamsi看准了这个金矿，居然以迅雷不及掩耳之势
: 把MCU冒烟的火枪给提了出来，哦，据他说，“俺是用计算机程序（你不懂的）找到伊
|
c***o
发帖数: 35 | 118 模式生物里的突变不受你说的的那个1和n的问题限制
现在不是有HBV的antigen和GFP嘛，既然preS可以被直接饱吞，不用infection也能做
screen
完了，透露太多，信息熵变，2010-2011的历史被改写了。。。
了上
【在 p*****m 的大作中提到】
: 怎么用模式生物呢？仔细说说？
: HBV receptor可能>1，甚至>n 所以简单的expression cloning没法做。因为HBV不能侵
: 染cell line,因此RNAi screen也没法做啊。穿越帝看来2020这个问题也没解决么 哈哈
: 哈
: 我曾经想过用oocyte做 expression cloning,这样一次可以搞n个gene筛选，等我有了上
: 千万每年花不掉我就搞人来筛这个
|
p*****m
发帖数: 7030 | 119 哦 我刚才说错了 记错paper了 他们这个算
Chloroquine
【在 c***o 的大作中提到】
: Sensory Neuron-Specific GPCR Mrgprs Are Itch Receptors Mediating Chloroquine
: -Induced Pruritus
: 这个不算?
:
: story
: plasma
|
p*****m
发帖数: 7030 | 120 我想想。。。好像不对啊..
【在 c***o 的大作中提到】
: 模式生物里的突变不受你说的的那个1和n的问题限制
: 现在不是有HBV的antigen和GFP嘛，既然preS可以被直接饱吞，不用infection也能做
: screen
: 完了，透露太多，信息熵变，2010-2011的历史被改写了。。。
:
: 了上
|
|
|
c***o
发帖数: 35 | 121 哦，别伤心，M.People实验室在某外星生物上发现了这个东东：
VSEE，电压敏感电磁发射蛋白
从此神经科学领域闹起来革命，因为这个东东可以做cell-resolution fMRI
【在 p*****m 的大作中提到】
: 居然不是M.People实验室发现的？555
|
f**u
发帖数: 346 | 122 不是很了解这方面。你确定mTOR检测的是胞外AA，而不是胞内AA？
mTOR的
【在 p*****m 的大作中提到】
: AA transporter当然知道了n多了 但是我问的是 哪个AA transporter能直接作为mTOR的
: 上游，换句话说就是直接检测extracellular AA然后induce mTOR response。也许会像
: 果蝇里发现的slimfast那种。而不是简单的运输AA到细胞里面。
: 既然你提到Sabatini 那好吧。。我前些时候和他meeting,我还提到了这个问题 他自己
: 都觉得这是个没解决的的极端重要问题
|
c***o
发帖数: 35 | 123 都说了，你得相信俺是天马行空穿越来的：）
【在 p*****m 的大作中提到】
: 我想想。。。好像不对啊..
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c****l
发帖数: 1086 | 124 I think you are right. I think it is likely mTOR senses intracellular AA.
How come an intracellular protein sense exacellular AA? I guess he is not
sure what he is talking about.
【在 f**u 的大作中提到】
: 不是很了解这方面。你确定mTOR检测的是胞外AA，而不是胞内AA？
:
: mTOR的
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p*****m
发帖数: 7030 | 125 mTOR是个细胞内蛋白 但是mTOR早就被提示和各种膜结构associate 这个不用我来给你
找文献吧。。。
【在 c****l 的大作中提到】
: I think you are right. I think it is likely mTOR senses intracellular AA.
: How come an intracellular protein sense exacellular AA? I guess he is not
: sure what he is talking about.
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c****l
发帖数: 1086 | 126 I agree with you on that mTOR is bound to intracellular membrane but I do
not think it is plasma membrane associated.
【在 p*****m 的大作中提到】
: mTOR是个细胞内蛋白 但是mTOR早就被提示和各种膜结构associate 这个不用我来给你
: 找文献吧。。。
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P****d
发帖数: 564 | 127 被谁吞？
【在 c***o 的大作中提到】
: 都说了，你得相信俺是天马行空穿越来的：）
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r**a
发帖数: 121 | 128 这个cell paper提到的amino acid transporter...
Bidirectional Transport of Amino Acids Regulates mTOR and Autophagy
是你说的那个吗?
【在 p*****m 的大作中提到】
: mTOR是个细胞内蛋白 但是mTOR早就被提示和各种膜结构associate 这个不用我来给你
: 找文献吧。。。
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z*t
发帖数: 863 | 129 Tet family protein的发现更简单，blast出来的。。。
mitochondrial
【在 c***o 的大作中提到】
: 话说这个molecular identity of MCU是多少年来很多人梦寐以求的东东，差不多半个
: 世纪以前就知道伊一定在线粒体的膜上，以为是控制细胞内Ca2+存储的一个主要开关。
: 可是随着IP3R的发现以及its localization at ER，大家都把注意力放在了线粒体的小
: 兄弟ER上面。几十年过去了，神秘的MCU躺在那里没人理睬。开始越来越多的证据表明
: 线粒体Ca2+对很多生理病理过程是多么di重要啊（你相信不，我是信了），可是由于某
: 些技术和具体操作上的限制，即使90年代gene cloning的黄金年代很多molecular
: biologist都有心无力。都到2004了，Clapham发了一片内取而，“The mitochondrial
: calcium uniporter is a highly selective ion channel”居然都一字不提MCU的
: molecular identity。哈大佛学院的Vamsi看准了这个金矿，居然以迅雷不及掩耳之势
: 把MCU冒烟的火枪给提了出来，哦，据他说，“俺是用计算机程序（你不懂的）找到伊
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q******g
发帖数: 3858 | 130 一个是plasma membrane amino acid transporter：slc1a5, slc7a5，Nicklin et al.
, 2009, Cell.
story
plasma
【在 p*****m 的大作中提到】
: 哇 本年度most insightful好贴啊！！居然没有什么人顶？不如你有空讲讲这些story
: 背后的故事吧？里面有几个我感觉简直像石头缝里蹦出来的，不知道奥秘在哪里。。
: paper还是看的不够广泛
: 俺个人感兴趣的分子但是还不知道identity的 2020年不知道搞定了没？一个是plasma
: membrane amino acid transporter, mTOR的上游开关；一个是真正的itch receptor,
: non-histominergic的；一个是乙肝病毒HBV的human receptor，一个是生物活性气体的
: 细胞内受体（非嗅觉系统的），Co2(现在找的不知道是不是真正的受体)，H2S, H2,
: etc. 一个是megnetosensory molecule，cryptochrome看着很可疑。
: 等我再想想。。
:
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q******g
发帖数: 3858 | 131 他不做transporter, 他更关心leucine是如何激活mTOR的。虽然发现Rag和lysosome 的
作用，但中间还是少了个环节。以前的实验证明不是transporter激活下游的通路，但
也有可能错了呢？
【在 c****l 的大作中提到】
: 关于amino acid transporter, mTOR的上游开关， 不是David Sabatini老早有paper了
: 吗，Rag ABCD，但不是膜蛋白。
:
: story
: plasma
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q******g
发帖数: 3858 | 132 应该是细胞内的氨基酸，而最重要的是亮氨酸。而为什么亮氨酸对mTOR那么重要，就不
知道了。
【在 f**u 的大作中提到】
: 不是很了解这方面。你确定mTOR检测的是胞外AA，而不是胞内AA？
:
: mTOR的
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q******g
发帖数: 3858 | 133 关于氨基酸，浓度升高，激活mTor.
浓度降低，激活GCN2/eIFalpha2/ATF4,
同时，他还是组成蛋白的骨架。
【在 c****l 的大作中提到】
: I think you are right. I think it is likely mTOR senses intracellular AA.
: How come an intracellular protein sense exacellular AA? I guess he is not
: sure what he is talking about.
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i*****g
发帖数: 11893 | 134 楼主，从现在起到2020年的 中美股市日K线图能不能给我一份啊 |
e**r
发帖数: 1144 | 135 因为是必需氨基酸?
植物里面有TOR么?
【在 q******g 的大作中提到】
: 应该是细胞内的氨基酸，而最重要的是亮氨酸。而为什么亮氨酸对mTOR那么重要，就不
: 知道了。
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j****x
发帖数: 1704 | 136 有一个cell line叫HepRG，类似人原代肝细胞，可以在体外被HBV感染，做的好的话效
率大约在10%-15%左右，不少人尝试过以此来RNAi screen，但是成本很高，效果很差，
不知道现在还有没有人继续。穿越帝后面说的还挺靠谱，利用preS上位于N端的结合肽
是一个思路，不过目前的条件下我猜想背景应该很高，干扰因素很多。
了上
【在 p*****m 的大作中提到】
: mTOR是个细胞内蛋白 但是mTOR早就被提示和各种膜结构associate 这个不用我来给你
: 找文献吧。。。
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s******r
发帖数: 2876 | 137 人的原代肝细胞还不能培养？
那刚刚出来的induced的肝细胞能不能用？
有一个cell line叫HepRG，类似人原代肝细胞，可以在体外被HBV感染，做的好的话效
率大约在10%-15%左右，不少人尝试过以此来RNAi screen，但是成本很高，效果很差，
不知道现在还有没有人继续。穿越帝后面说的还挺靠谱，利用preS上位于N端的结合肽
是一个思路，不过目前的条件下我猜想背景应该很高，干扰因素很多。
了上
【在 j****x 的大作中提到】
: 有一个cell line叫HepRG，类似人原代肝细胞，可以在体外被HBV感染，做的好的话效
: 率大约在10%-15%左右，不少人尝试过以此来RNAi screen，但是成本很高，效果很差，
: 不知道现在还有没有人继续。穿越帝后面说的还挺靠谱，利用preS上位于N端的结合肽
: 是一个思路，不过目前的条件下我猜想背景应该很高，干扰因素很多。
:
: 了上
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p*****m
发帖数: 7030 | 138 恩 这个知道 但是效率不大可用啊。关于pres 我们知道是必须的 但是单纯pres进细胞
和病毒颗粒是不是一样还不清楚吧 而且穿越帝还要用在模式生物？？
【在 j****x 的大作中提到】
: 有一个cell line叫HepRG，类似人原代肝细胞，可以在体外被HBV感染，做的好的话效
: 率大约在10%-15%左右，不少人尝试过以此来RNAi screen，但是成本很高，效果很差，
: 不知道现在还有没有人继续。穿越帝后面说的还挺靠谱，利用preS上位于N端的结合肽
: 是一个思路，不过目前的条件下我猜想背景应该很高，干扰因素很多。
:
: 了上
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p*****m
发帖数: 7030 | 139 可以培养 但是拿这个screen会死人的。。。
【在 s******r 的大作中提到】
: 人的原代肝细胞还不能培养？
: 那刚刚出来的induced的肝细胞能不能用？
:
: 有一个cell line叫HepRG，类似人原代肝细胞，可以在体外被HBV感染，做的好的话效
: 率大约在10%-15%左右，不少人尝试过以此来RNAi screen，但是成本很高，效果很差，
: 不知道现在还有没有人继续。穿越帝后面说的还挺靠谱，利用preS上位于N端的结合肽
: 是一个思路，不过目前的条件下我猜想背景应该很高，干扰因素很多。
: 了上
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j****x
发帖数: 1704 | 140 10%-15%感染效率是足够了（即便是新鲜分离的人原代肝细胞，最佳效率也不过就是20%
-30%吧），对于筛受体绰绰有余。我猜想主要在RNAi抑制效率不够（转染效率太低），
要优化条件或者换别的载体吧细胞又不好好分化了，更没辙。
PreS前导肽介导和受体（至少是受体之一）的结合这个应该没有什么疑问，至于entry
机制和过程是不是完全一致这个无所谓了，你要钓的不就是受体吗？管它是吞钩还是吞
饵呢，钓到了再研究机制也不迟。
要说模式生物也不算错，十年前模式生物就那么几种，现在的“模式生物”差不多多了
几倍了吧，再过十年，模式生物涵盖大部分物种不奇怪啊，呵呵
【在 p*****m 的大作中提到】
: 恩 这个知道 但是效率不大可用啊。关于pres 我们知道是必须的 但是单纯pres进细胞
: 和病毒颗粒是不是一样还不清楚吧 而且穿越帝还要用在模式生物？？
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S**********l
发帖数: 3835 | 141 楼主你能告诉我2020年bioinformatics还热么？
【在 c***o 的大作中提到】
: 都说了，你得相信俺是天马行空穿越来的：）
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p*****m
发帖数: 7030 | 142 10%可能困难吧 一般筛受体不都是病毒挂个luciferase or GFP gene,然后看秦染细胞
以后的signal 要是本底信号就highly variable(侵染了10%的细胞或者15%就差出50%),
上了RNAi screen放进plate reader还不得愁死人
preS binding receptor这个可能问题不大(话说回来,PreS binding cell surface
molecle是真的,PreS是进细胞必须应该也是真的.但是这个是不是就说明preS binding
的是receptor?) 话说有没有人直接拿preS和人肝原代细胞incubate然后TAP-MS? 没查
过... 另外,和乙肝病毒或者那个鸟的类似病毒binding的surface molecule找了大于5
个了吧 还是没有找够sufficient的 所以光靠binding来找我是觉得不够的 还是得有
functional assay(i.e. 至少能看到进细胞表达reporter基因)
其实也许HCV的故事会有启发性.HCV一共是找了3个还是4个receptor才算是sufficient
了吧
20%
entry
【在 j****x 的大作中提到】
: 10%-15%感染效率是足够了（即便是新鲜分离的人原代肝细胞，最佳效率也不过就是20%
: -30%吧），对于筛受体绰绰有余。我猜想主要在RNAi抑制效率不够（转染效率太低），
: 要优化条件或者换别的载体吧细胞又不好好分化了，更没辙。
: PreS前导肽介导和受体（至少是受体之一）的结合这个应该没有什么疑问，至于entry
: 机制和过程是不是完全一致这个无所谓了，你要钓的不就是受体吗？管它是吞钩还是吞
: 饵呢，钓到了再研究机制也不迟。
: 要说模式生物也不算错，十年前模式生物就那么几种，现在的“模式生物”差不多多了
: 几倍了吧，再过十年，模式生物涵盖大部分物种不奇怪啊，呵呵
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j****x
发帖数: 1704 | 143 10%足够了，我认识有几个组用这个系统做entry inhibitor的筛选，效果还不错，有几
个candidates已经开始准备Phase I trial了。10%和15%的差异主要看批次和人手，同
批细胞之间的差异很小（所以实际上Variation没有想象的大），但不同人工之间的差
异不小，属于技术活。主要的问题在，1.这细胞得持续分化1个月以上才能正常感染，
其间不能出任何岔子，否则前功尽弃。一个月后究竟能不能用，谁也不知道，用了才知
道。2. 细胞极其敏感，转染效率低是一定的，siRNA基本没法用。用Lenti转导shRNA吧
，转导完了细胞分化又出问题，更不能用。最主要的是，欧美对HBV这玩艺儿的重视程
度远低于HCV，做的人少自然没结果。要是像HIV那么投入，问题估计已经解决了。
PreS的问题我觉得没有什么争议，Anti-preS Ab有中和抗体活性，结构分析等等证据也
表明了，PreS就是结合受体的（至少是受体之一）。至于能不能一下子找全，谁也没把
握。一个一个来呗。HCV找到现在还不是一样没结论，虽然CD81, SR-BI, DC-SIGN,
Claudin-1,Occludin这个组合缺一不可，但是在非肝源细胞上同时表达这几个蛋白仍然
不能成功建立entry，说明这故事还没完呢，还不算真正sufficient。
有种新理论，in vivo中HBV感染肝细胞是由其他细胞所介导的，这个说法很有趣，也能
解释很多以前解释不了的现象
),
binding
5
sufficient
【在 p*****m 的大作中提到】
: 10%可能困难吧 一般筛受体不都是病毒挂个luciferase or GFP gene,然后看秦染细胞
: 以后的signal 要是本底信号就highly variable(侵染了10%的细胞或者15%就差出50%),
: 上了RNAi screen放进plate reader还不得愁死人
: preS binding receptor这个可能问题不大(话说回来,PreS binding cell surface
: molecle是真的,PreS是进细胞必须应该也是真的.但是这个是不是就说明preS binding
: 的是receptor?) 话说有没有人直接拿preS和人肝原代细胞incubate然后TAP-MS? 没查
: 过... 另外,和乙肝病毒或者那个鸟的类似病毒binding的surface molecule找了大于5
: 个了吧 还是没有找够sufficient的 所以光靠binding来找我是觉得不够的 还是得有
: functional assay(i.e. 至少能看到进细胞表达reporter基因)
: 其实也许HCV的故事会有启发性.HCV一共是找了3个还是4个receptor才算是sufficient
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p*****m
发帖数: 7030 | 144 嗯 受教了（我也想起来以前看到这个细胞要分化n久。。）
我本来也是想硬筛的。因为这玩意看起来也不会比HCV难做太多（HCV的好处是起步容易
，因为一开始就有还说的过去的可侵染的cell line） 无非是有n多receptor必须就是了
。我以前想过用xenopus oocyte，一次把肝细胞total mRNA搭进去看看有没有用 有用的
话不断的fractionation,这样说不定可以一次找全。。
问个问题哈，现在已知那几个HBV receptor-like protein,有没有人针对他们做药物了
？我一直不是很相信那些结果的原因一个就是好像号称发现一个receptor一半就没下文
了（还有原因就是LoS都做得不彻底，这个没办法，要做真正的LoS得用人元代肝细胞进
行遗传操作）
【在 j****x 的大作中提到】
: 10%足够了，我认识有几个组用这个系统做entry inhibitor的筛选，效果还不错，有几
: 个candidates已经开始准备Phase I trial了。10%和15%的差异主要看批次和人手，同
: 批细胞之间的差异很小（所以实际上Variation没有想象的大），但不同人工之间的差
: 异不小，属于技术活。主要的问题在，1.这细胞得持续分化1个月以上才能正常感染，
: 其间不能出任何岔子，否则前功尽弃。一个月后究竟能不能用，谁也不知道，用了才知
: 道。2. 细胞极其敏感，转染效率低是一定的，siRNA基本没法用。用Lenti转导shRNA吧
: ，转导完了细胞分化又出问题，更不能用。最主要的是，欧美对HBV这玩艺儿的重视程
: 度远低于HCV，做的人少自然没结果。要是像HIV那么投入，问题估计已经解决了。
: PreS的问题我觉得没有什么争议，Anti-preS Ab有中和抗体活性，结构分析等等证据也
: 表明了，PreS就是结合受体的（至少是受体之一）。至于能不能一下子找全，谁也没把
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j****x
发帖数: 1704 | 145 有没有人在做最针对这些个疑似receptor的药物，我也不是很清楚，只知道现在号称的
那些个receptor，没有一个是真正HBV specific甚至hepatocyte specific的，所以我
猜测这些不会是很好的target。PreS1 derived peptide作为entry inhibitor目前据说
效果已经非常好了，另有其他一些entry inhibitory peptide/molecule在pre-
clinical阶段的效果也不错，所以我估计眼下针对“疑似”receptor的rational
design不会有太大的吸引力。
chronic HBV治疗，要说最终解决还是得靠免疫学的方法，传统的NRTI也好，entry
inhibitor也罢，治标不治本，解决不了问题。强效Interferon以及前几天热炒的
Adoptive T cell therapy，我觉得应该是目前看来最有前景的方向吧，这玩意在国内
时市场太大了。
是了
用的
【在 p*****m 的大作中提到】
: 嗯 受教了（我也想起来以前看到这个细胞要分化n久。。）
: 我本来也是想硬筛的。因为这玩意看起来也不会比HCV难做太多（HCV的好处是起步容易
: ，因为一开始就有还说的过去的可侵染的cell line） 无非是有n多receptor必须就是了
: 。我以前想过用xenopus oocyte，一次把肝细胞total mRNA搭进去看看有没有用 有用的
: 话不断的fractionation,这样说不定可以一次找全。。
: 问个问题哈，现在已知那几个HBV receptor-like protein,有没有人针对他们做药物了
: ？我一直不是很相信那些结果的原因一个就是好像号称发现一个receptor一半就没下文
: 了（还有原因就是LoS都做得不彻底，这个没办法，要做真正的LoS得用人元代肝细胞进
: 行遗传操作）
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p*****m
发帖数: 7030 | 146 我理解你的意思 不过国内靠大分子药我觉得还是不靠谱 太贵了 用起来又不方便 1亿携
带者呢。。。国内还是要靠疫苗外加小分子药物。而小分子药物最直接的就是block病毒
entry.
当然了，你可以说乙肝携带者其实大多数的肝细胞都已经被侵染了 阻止entry用处不大
。但是现在乙肝在肝细胞之间怎么transfer的似乎了解的不是很清楚，也许阻止entry会
有意想不到的效果？（比如说，virus transfer对维持病毒的存在是关键的）
有没有人在做最针对这些个疑似receptor的药物，我也不是很清楚，只知道现在号称的
那些个receptor，没有一个是真正HBV specific甚至hepatocyte specific的，所以我
猜测这些不会是很好的target。PreS1 derived peptide作为entry inhibitor目前据说
效果已经非常好了，另有其他一些entry inhibitory peptide/molecule在pre-
clinical阶段的效果也不错，所以我估计眼下针对“疑似”receptor的rational
design不会有太大的吸引力。
chronic HBV治疗，要说最终解决还是得靠免疫学的方法，传统的NRTI也好，entry
inhibitor也罢，治标不治本，解决不了问题。强效Interferon以及前几天热炒的
Adoptive T cell therapy，我觉得应该是目前看来最有前景的方向吧，这玩意在国内
时市场太大了。
是了
用的
【在 j****x 的大作中提到】
: 有没有人在做最针对这些个疑似receptor的药物，我也不是很清楚，只知道现在号称的
: 那些个receptor，没有一个是真正HBV specific甚至hepatocyte specific的，所以我
: 猜测这些不会是很好的target。PreS1 derived peptide作为entry inhibitor目前据说
: 效果已经非常好了，另有其他一些entry inhibitory peptide/molecule在pre-
: clinical阶段的效果也不错，所以我估计眼下针对“疑似”receptor的rational
: design不会有太大的吸引力。
: chronic HBV治疗，要说最终解决还是得靠免疫学的方法，传统的NRTI也好，entry
: inhibitor也罢，治标不治本，解决不了问题。强效Interferon以及前几天热炒的
: Adoptive T cell therapy，我觉得应该是目前看来最有前景的方向吧，这玩意在国内
: 时市场太大了。
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a***e
发帖数: 1010 | |
j****x
发帖数: 1704 | 148 entry inhibitor当然有价值，不仅对HBV了，HIV/HCV这些个老大难，如果是有效的
entry inhibitor，价值自然不菲。最近看到几个candidates，很BT的居然能光谱的同
时抑制多种病毒，太发指了。不过要说小分子药物，自然是NRTI和PI最简单，这在HIV/
HCV上体现的最明显。
HBV维持病毒的关键是核内cccDNA，类似HIV整合后的progenome（虽然cccDNA不整合
host genomic DNA），可以在肝细胞内长期稳定存在。小分子药物可以抑制病毒感染/
复制5年10年，但是只要还存在persistent form，病毒就有可能卷土重来。显然目前的
药物还无法直接清除。
亿携
病毒
entry会
【在 p*****m 的大作中提到】
: 我理解你的意思 不过国内靠大分子药我觉得还是不靠谱 太贵了 用起来又不方便 1亿携
: 带者呢。。。国内还是要靠疫苗外加小分子药物。而小分子药物最直接的就是block病毒
: entry.
: 当然了，你可以说乙肝携带者其实大多数的肝细胞都已经被侵染了 阻止entry用处不大
: 。但是现在乙肝在肝细胞之间怎么transfer的似乎了解的不是很清楚，也许阻止entry会
: 有意想不到的效果？（比如说，virus transfer对维持病毒的存在是关键的）
:
: 有没有人在做最针对这些个疑似receptor的药物，我也不是很清楚，只知道现在号称的
: 那些个receptor，没有一个是真正HBV specific甚至hepatocyte specific的，所以我
: 猜测这些不会是很好的target。PreS1 derived peptide作为entry inhibitor目前据说
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p*****m
发帖数: 7030 | 149 NRTI/PI总体来说还是容易诱发抗药性吧 这个如果是entry inhibitor从原理上要好？
嗯 cccDNA是很难去掉的，但是如果能有效的抑制entry外加复制，肝细胞应该还是有自
我清除机制的吧？因为成年人即便被乙肝感染也会很快清除掉
HIV/
【在 j****x 的大作中提到】
: entry inhibitor当然有价值，不仅对HBV了，HIV/HCV这些个老大难，如果是有效的
: entry inhibitor，价值自然不菲。最近看到几个candidates，很BT的居然能光谱的同
: 时抑制多种病毒，太发指了。不过要说小分子药物，自然是NRTI和PI最简单，这在HIV/
: HCV上体现的最明显。
: HBV维持病毒的关键是核内cccDNA，类似HIV整合后的progenome（虽然cccDNA不整合
: host genomic DNA），可以在肝细胞内长期稳定存在。小分子药物可以抑制病毒感染/
: 复制5年10年，但是只要还存在persistent form，病毒就有可能卷土重来。显然目前的
: 药物还无法直接清除。
:
: 亿携
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p*****m
发帖数: 7030 | 150 这个是长久之计 但是现在放着1亿携带者也不能让他们自生自灭啊
【在 a***e 的大作中提到】
: 直接上疫苗吧
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q******g
发帖数: 3858 | 151 yeast, fly里都有。植物不太清楚。
【在 e**r 的大作中提到】
: 因为是必需氨基酸?
: 植物里面有TOR么?
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P****d
发帖数: 564 | 152 如果是这个样子，interferon和T cell therapy就不好办了吧？
【在 p*****m 的大作中提到】
: 这个是长久之计 但是现在放着1亿携带者也不能让他们自生自灭啊
|
P****d
发帖数: 564 | 153 这个感染效率是因为细胞状态的heterogeneity，还是entry本身低效？换句话说，如果
分离已被感染的细胞做二次感染，效率会高么？
20%
【在 j****x 的大作中提到】
: 10%-15%感染效率是足够了（即便是新鲜分离的人原代肝细胞，最佳效率也不过就是20%
: -30%吧），对于筛受体绰绰有余。我猜想主要在RNAi抑制效率不够（转染效率太低），
: 要优化条件或者换别的载体吧细胞又不好好分化了，更没辙。
: PreS前导肽介导和受体（至少是受体之一）的结合这个应该没有什么疑问，至于entry
: 机制和过程是不是完全一致这个无所谓了，你要钓的不就是受体吗？管它是吞钩还是吞
: 饵呢，钓到了再研究机制也不迟。
: 要说模式生物也不算错，十年前模式生物就那么几种，现在的“模式生物”差不多多了
: 几倍了吧，再过十年，模式生物涵盖大部分物种不奇怪啊，呵呵
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j****x
发帖数: 1704 | 154 靶向病毒本身的entry inhibitor同样会有耐药性的问题（最天然的比如中和抗体逃逸
），靶向宿主蛋白的理论上说好一些，但是从HIV上的经历来看，问题同样存在。当然
对HBV而言问题会小得多，毕竟变异没HIV那么夸张。
Entry inhibitor作为combination therapy的一个组分，效果必然比NRTI/PI
monotherapy效果要好，这是自然的。但是对于Chronic HBV而言，对于彻底清除病毒的
意义不是特别大。对于HCV而言，是一个不错的option，但是我觉得意义也不是特别大
，因为毕竟是RNA病毒，没有persistent form，现在有了2种PI，加上原来的pegIFN和
RBV，（未来还会有几种核苷类RNA聚合酶inhibitor），基本上HCV的治疗未来看不再是
问题了，这个是HBV/HIV无法比的。
cccDNA的清除是个根本问题。自然条件下有1%左右的慢性感染者能自动清除完全自愈，
这个现象临床上几十年前就发现了，但是机制至今无法解释。反正目前看就算能长期抑
制病毒复制，外周血中检测不到HBV DNA很多年后，cccDNA仍然能稳定存在，所以这个
和entry的关系似乎不大，只能是在肝细胞分裂过程中不断的稀释了。或者特异性的靶
向cccDNA的治疗策略，比如利用ZFN，但是显然只是在概念阶段了。
【在 p*****m 的大作中提到】
: NRTI/PI总体来说还是容易诱发抗药性吧 这个如果是entry inhibitor从原理上要好？
: 嗯 cccDNA是很难去掉的，但是如果能有效的抑制entry外加复制，肝细胞应该还是有自
: 我清除机制的吧？因为成年人即便被乙肝感染也会很快清除掉
:
: HIV/
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j****x
发帖数: 1704 | 155 很多年前,临床上就发现IFN有non-cytolytic HBV clearence effect，究竟啥机制，至
今不明。目前IFN仍然是最有效的chronic HBV治疗方式之一，主要问题是，2种主要的
基因型C/D，尤其是中国流行的C，IFN效果不佳。以后就看怎么提高效率上做文章了。
T cell therapy也没什么不好办，肝脏的再生能力极强，就是一下子切掉80%，一样长
回来。对于T cell therapy，目前的策略基本是，先常规抗病毒治疗清除绝大部分病毒
，然后T cell transfer争取把剩下的仍然有HBV抗原表达的肝细胞灭了，这样有两个好
处，一是真正清除剩余的残留cccDNA（能不能除干净另说），二是有可能打破免疫耐受
，这个对于真正的治愈是关键。理论上讲，这个策略类似solid tumor T cell therapy
，但是成功的可能性会大的多。
【在 P****d 的大作中提到】
: 如果是这个样子，interferon和T cell therapy就不好办了吧？
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s********s
发帖数: 67 | 156 mTOR的话题怎么没人聊了?每天等着看更新呢。leucine 的receptor 不在细胞膜上的可
能性有多大？
story
plasma
【在 p*****m 的大作中提到】
: 哇 本年度most insightful好贴啊！！居然没有什么人顶？不如你有空讲讲这些story
: 背后的故事吧？里面有几个我感觉简直像石头缝里蹦出来的，不知道奥秘在哪里。。
: paper还是看的不够广泛
: 俺个人感兴趣的分子但是还不知道identity的 2020年不知道搞定了没？一个是plasma
: membrane amino acid transporter, mTOR的上游开关；一个是真正的itch receptor,
: non-histominergic的；一个是乙肝病毒HBV的human receptor，一个是生物活性气体的
: 细胞内受体（非嗅觉系统的），Co2(现在找的不知道是不是真正的受体)，H2S, H2,
: etc. 一个是megnetosensory molecule，cryptochrome看着很可疑。
: 等我再想想。。
:
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c****g
发帖数: 93 | 157 发现楼主真的挺厉害，俺也来弱弱地问下cholesterol的合成和transport方面以后还会
有什么较大的突破点？谢谢。 |
c****g
发帖数: 93 | 158
mitochondrial
这个Darwin程序真是不简单，俺还还专门找来文献来看了看，发现简直就是天书嘛。再
加上mRNA和protein的表达谱分析就找到了伊--MCU！！！这种screening手法不愧是大
师手笔。不知道版上有没有牛人来指点一二？
【在 c***o 的大作中提到】
: 话说这个molecular identity of MCU是多少年来很多人梦寐以求的东东，差不多半个
: 世纪以前就知道伊一定在线粒体的膜上，以为是控制细胞内Ca2+存储的一个主要开关。
: 可是随着IP3R的发现以及its localization at ER，大家都把注意力放在了线粒体的小
: 兄弟ER上面。几十年过去了，神秘的MCU躺在那里没人理睬。开始越来越多的证据表明
: 线粒体Ca2+对很多生理病理过程是多么di重要啊（你相信不，我是信了），可是由于某
: 些技术和具体操作上的限制，即使90年代gene cloning的黄金年代很多molecular
: biologist都有心无力。都到2004了，Clapham发了一片内取而，“The mitochondrial
: calcium uniporter is a highly selective ion channel”居然都一字不提MCU的
: molecular identity。哈大佛学院的Vamsi看准了这个金矿，居然以迅雷不及掩耳之势
: 把MCU冒烟的火枪给提了出来，哦，据他说，“俺是用计算机程序（你不懂的）找到伊
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s********s
发帖数: 67 | 159 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22053050
mTORC1 senses lysosomal amino acids through an inside-out mechanism that
requires the vacuolar H⁺-ATPase.
Sabatini 垄断mtor啊
【在 r**a 的大作中提到】
: mTOR的plasma membrane amino acid transporter好象有一个cell paper提到过，只是
: amino acid transporter，但是不知道怎么引起phosphorylation cascade...
:
: story
: plasma
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r**a
发帖数: 121 | 160 看了这个文章，这样一来，似乎leucine就没有特殊了
而且，aa ester也有同样的作用了
而且，tor是不是变成了lysosome 的aa sensor了
或者说，只要改变了vATPase的结构，就影响了tor了
继续看他们倒底在做什么啦，呵呵
【在 s********s 的大作中提到】
: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22053050
: mTORC1 senses lysosomal amino acids through an inside-out mechanism that
: requires the vacuolar H⁺-ATPase.
: Sabatini 垄断mtor啊
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