s******y
发帖数: 28562 | 1 http://news.sciencemag.org/scienceinsider/2012/08/amgen-pulls-c
Amgen 公司试图开发的单抗药物宣布失败。该药品是抗 type 1 insulin-like growth
factor receptor，在细胞和动物模型中有理想的效果。而且，在动物
和细胞模型里面过表达IGF-1会导致癌细胞行为并能被该抗体抑制。
但是在phase III clinical trial中得到的数据表明该药物对病人身上的
多种癌症都没有疗效。
其他类似的单抗药物目前看来效果也不理想，研究者们认为大部分癌症（尤其是固体瘤
）的机理比较复杂，用单一靶点可能是很难抑制癌症的。而且在初期研究中使用的癌症
模型也不能被视为是真正的癌症例子。
另外几个公司目前在试图把 IGF-1R 和 insulin receptor一起阻断，看看能不能得到
更好的效果。
Amgen Pulls Cancer Drug
by Jennifer Couzin-Frankel on 10 August 2012, 3:50 PM | 2 Comments
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si-pancreatic_cancer.jpg
Hardy. Pancreatic cancer often outwits drugs, including one by Amgen that
just failed.
Credit: Wikimedia/KGH
The failure of a pancreatic cancer therapy, announced Wednesday by its maker
Amgen, is yet another sign that a once-promising class of cancer treatments
has failed to meet expectations. The latest therapy to flop, called
ganitumab, is a monoclonal antibody that targets type 1 insulin-like growth
factor receptor (IGF-1R). At Amgen, the drug made it all the way to a phase
III clinical trial before the company pulled the plug partway through the
trial after concluding that the therapy was unlikely to help patients live
longer.
IGF-1R was deemed a promising target after researchers made a number of
intriguing observations. Circulating levels of the hormone IGF-1 in a person
’s blood were linked to a slightly higher risk of cancer. The receptor is
often expressed on epithelial cells, the type of cells that turn cancerous,
and it promotes cell survival. Finally, in cell cultures and animals,
overexpressing the hormone could produce something that looks like cancer,
and that would shrink when treated with an IGF-1R blocker.
But in patients, the drugs are “a serial failure,” says Vuk Stambolic, a
cancer researcher at Princess Margaret Hospital and the Ontario Cancer
Institute in Toronto, Canada. Other trials of this drug target in lung
cancer have not worked, and the drugs’ effects in colorectal cancer are
also questionable, Stambolic says.
The Achilles’ heel for many prospective cancer drugs is the biology. In
short, it usually turns out to be more complicated than first thought. It
may not be enough to go after IGF-1R alone, and the patients in these trials
have very advanced disease and may be less likely to respond to narrowly
targeted treatments. The work in animals and cells also may not fully mimic
real life. “I think that the model is probably only partially
representative of what happens in cancer,” Stambolic says.
Various companies are also testing a class of drugs that target both IGF-1R
and the insulin receptor. The hope is that the double whammy will be more
damaging to tumors. |
m*****n
发帖数: 5245 | 2
growth
癌症免疫疗法的一个很大的问题是，临床试验的患者条件都很恶劣，一般都是晚期、对
化疗药物无效的，这种条件下，通过激发患者的免疫系统起作用的难度很大。
当然，小分子化疗的成本还是低，一开始就上单抗，估计保险公司不答应。
【在 s******y 的大作中提到】
: http://news.sciencemag.org/scienceinsider/2012/08/amgen-pulls-c
: Amgen 公司试图开发的单抗药物宣布失败。该药品是抗 type 1 insulin-like growth
: factor receptor，在细胞和动物模型中有理想的效果。而且，在动物
: 和细胞模型里面过表达IGF-1会导致癌细胞行为并能被该抗体抑制。
: 但是在phase III clinical trial中得到的数据表明该药物对病人身上的
: 多种癌症都没有疗效。
: 其他类似的单抗药物目前看来效果也不理想，研究者们认为大部分癌症（尤其是固体瘤
: ）的机理比较复杂，用单一靶点可能是很难抑制癌症的。而且在初期研究中使用的癌症
: 模型也不能被视为是真正的癌症例子。
: 另外几个公司目前在试图把 IGF-1R 和 insulin receptor一起阻断，看看能不能得到
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g********0
发帖数: 6201 | 3 整个思路还是和小分子一样，总想着找到一个靶点就一劳永逸了，同时也不想想在到达
靶点之前抗体还不如小分子耐操，真是越心急越发不了财。 |
Z**********g
发帖数: 222 | 4 相比于小分子，抗体靶向药物还是有优点的，就是阻断靶点的同时还能引起免疫反应。
不过，从目前看，靶向药物的效果令人堪忧。
【在 g********0 的大作中提到】
: 整个思路还是和小分子一样，总想着找到一个靶点就一劳永逸了，同时也不想想在到达
: 靶点之前抗体还不如小分子耐操，真是越心急越发不了财。
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D*a
发帖数: 6830 | 5 怎么“直达患处”啊？注射的话基本上可以肯定没啥用了吧。。。再说这种小肽在血里
面转几圈不就被降解了。 |
Z**********g
发帖数: 222 | 6 就是注射吧，人体血液里存在的抗体不要太多。稀释降解是不可避免的事，所以得周期
性注射。
【在 D*a 的大作中提到】
: 怎么“直达患处”啊？注射的话基本上可以肯定没啥用了吧。。。再说这种小肽在血里
: 面转几圈不就被降解了。
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c****l
发帖数: 1086 | 7 难道小分子不是在血里转几圈就被降解了？
【在 D*a 的大作中提到】
: 怎么“直达患处”啊？注射的话基本上可以肯定没啥用了吧。。。再说这种小肽在血里
: 面转几圈不就被降解了。
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h******e
发帖数: 1791 | 8 举个例子吧，tysabri是个单抗药物，在人体内的半衰期是11 ± 4 days。
【在 D*a 的大作中提到】
: 怎么“直达患处”啊？注射的话基本上可以肯定没啥用了吧。。。再说这种小肽在血里
: 面转几圈不就被降解了。
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b******s
发帖数: 5365 | 9 anti-CD20就很成功啊，R+CHOP疗法
还有那个古巴研制的抗EGFR的治疗肺癌的，叫什么名字忘了。在欧洲也用得很多，不知
道效果如何
growth
【在 s******y 的大作中提到】
: http://news.sciencemag.org/scienceinsider/2012/08/amgen-pulls-c
: Amgen 公司试图开发的单抗药物宣布失败。该药品是抗 type 1 insulin-like growth
: factor receptor，在细胞和动物模型中有理想的效果。而且，在动物
: 和细胞模型里面过表达IGF-1会导致癌细胞行为并能被该抗体抑制。
: 但是在phase III clinical trial中得到的数据表明该药物对病人身上的
: 多种癌症都没有疗效。
: 其他类似的单抗药物目前看来效果也不理想，研究者们认为大部分癌症（尤其是固体瘤
: ）的机理比较复杂，用单一靶点可能是很难抑制癌症的。而且在初期研究中使用的癌症
: 模型也不能被视为是真正的癌症例子。
: 另外几个公司目前在试图把 IGF-1R 和 insulin receptor一起阻断，看看能不能得到
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D*a
发帖数: 6830 | 10 你举了个别的药的例子，跟这个药半衰期长短也没啥关系啊。
【在 h******e 的大作中提到】
: 举个例子吧，tysabri是个单抗药物，在人体内的半衰期是11 ± 4 days。
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i*******n
发帖数: 48 | 11 IGF family可能是pancreatic cancer的modifier
They are not driver genes.
不过pancreatic cancer无药可治，死马当活马医
growth
【在 s******y 的大作中提到】
: http://news.sciencemag.org/scienceinsider/2012/08/amgen-pulls-c
: Amgen 公司试图开发的单抗药物宣布失败。该药品是抗 type 1 insulin-like growth
: factor receptor，在细胞和动物模型中有理想的效果。而且，在动物
: 和细胞模型里面过表达IGF-1会导致癌细胞行为并能被该抗体抑制。
: 但是在phase III clinical trial中得到的数据表明该药物对病人身上的
: 多种癌症都没有疗效。
: 其他类似的单抗药物目前看来效果也不理想，研究者们认为大部分癌症（尤其是固体瘤
: ）的机理比较复杂，用单一靶点可能是很难抑制癌症的。而且在初期研究中使用的癌症
: 模型也不能被视为是真正的癌症例子。
: 另外几个公司目前在试图把 IGF-1R 和 insulin receptor一起阻断，看看能不能得到
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m*b
发帖数: 1421 | 12 CD20这个比较搞
一个功能未知的蛋白竟然成了最成功的药靶
【在 b******s 的大作中提到】
: anti-CD20就很成功啊，R+CHOP疗法
: 还有那个古巴研制的抗EGFR的治疗肺癌的，叫什么名字忘了。在欧洲也用得很多，不知
: 道效果如何
:
: growth
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n******7
发帖数: 12463 | 13 小分子好像很多是从泌尿系统出去了
这应该是药代动力学研究的问题
作为外行，我不知道有没有可能把小肽加上一些修饰来延长半衰期？
【在 c****l 的大作中提到】
: 难道小分子不是在血里转几圈就被降解了？
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j****t
发帖数: 1663 | 14 有没有考虑过人类的IGF-1 family比较复杂，抗了一个IGF-1，还有其他的IGF可以启动
IGF-1 receptor... |
s******y
发帖数: 28562 | 15
可以
【在 n******7 的大作中提到】
: 小分子好像很多是从泌尿系统出去了
: 这应该是药代动力学研究的问题
: 作为外行，我不知道有没有可能把小肽加上一些修饰来延长半衰期？
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b******s
发帖数: 5365 | 16 CD20不是B lymphocyte marker吗？
【在 m*b 的大作中提到】
: CD20这个比较搞
: 一个功能未知的蛋白竟然成了最成功的药靶
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y****i
发帖数: 2194 | 17 FC fusion
【在 n******7 的大作中提到】
: 小分子好像很多是从泌尿系统出去了
: 这应该是药代动力学研究的问题
: 作为外行，我不知道有没有可能把小肽加上一些修饰来延长半衰期？
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D*a
发帖数: 6830 | 18 就是igf 1 2 和insulin，igf2和insulin体内浓度很低（相比igf1），可以忽略。
【在 j****t 的大作中提到】
: 有没有考虑过人类的IGF-1 family比较复杂，抗了一个IGF-1，还有其他的IGF可以启动
: IGF-1 receptor...
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b******y
发帖数: 627 | 19 Yes.
And also (peg) modification can prolong the life time of the peptide in
blood.
【在 y****i 的大作中提到】
: FC fusion
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D*a
发帖数: 6830 | 20 刚刚才瞅了一眼原文，这个药是抗IGF-1R，不是IGF-1啊。我昨天还琢磨为啥要抗
ligand不抗受体。。。
growth
【在 s******y 的大作中提到】
: http://news.sciencemag.org/scienceinsider/2012/08/amgen-pulls-c
: Amgen 公司试图开发的单抗药物宣布失败。该药品是抗 type 1 insulin-like growth
: factor receptor，在细胞和动物模型中有理想的效果。而且，在动物
: 和细胞模型里面过表达IGF-1会导致癌细胞行为并能被该抗体抑制。
: 但是在phase III clinical trial中得到的数据表明该药物对病人身上的
: 多种癌症都没有疗效。
: 其他类似的单抗药物目前看来效果也不理想，研究者们认为大部分癌症（尤其是固体瘤
: ）的机理比较复杂，用单一靶点可能是很难抑制癌症的。而且在初期研究中使用的癌症
: 模型也不能被视为是真正的癌症例子。
: 另外几个公司目前在试图把 IGF-1R 和 insulin receptor一起阻断，看看能不能得到
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s******y
发帖数: 28562 | 21 呵呵，我的正文里也写了是receptor 啊。
不过我接受你的意见，把R加进标题。
【在 D*a 的大作中提到】
: 刚刚才瞅了一眼原文，这个药是抗IGF-1R，不是IGF-1啊。我昨天还琢磨为啥要抗
: ligand不抗受体。。。
:
: growth
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p**d
发帖数: 14 | 22 单抗不是小肽，150kDa左右,所以circulation time 要比小分子药物长很多，但是
delivery要差不少。(Rituximab的delivery问题要小些,因为lymphoma要比solid
tumors 更加accessible.)现在的单抗都是fully humanized, 不会有免疫反应。这个药
失败主要是因为pancreatic cancer太难治了,另外说明IGF1R 的singaling pathway不
是driver.
【在 s******y 的大作中提到】
: 呵呵，我的正文里也写了是receptor 啊。
: 不过我接受你的意见，把R加进标题。
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s******y
发帖数: 28562 | 23 恩，我赞同你的意见。
我也觉得这种方式对固体瘤希望不大，尤其是对于胰腺癌这种公认的难于治疗
（抗原复杂，恶化快）的癌症，用这种方法无异于刻舟求剑。
我不知道为什么他们不先对抗原性稍微单纯一些的其他固体瘤来（比方说乳腺癌）
来试验这些疗法，而是一下子就上胰腺癌，风险实在太大了。
【在 p**d 的大作中提到】
: 单抗不是小肽，150kDa左右,所以circulation time 要比小分子药物长很多，但是
: delivery要差不少。(Rituximab的delivery问题要小些,因为lymphoma要比solid
: tumors 更加accessible.)现在的单抗都是fully humanized, 不会有免疫反应。这个药
: 失败主要是因为pancreatic cancer太难治了,另外说明IGF1R 的singaling pathway不
: 是driver.
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h*******o
发帖数: 4884 | 24 现在有不少方法可以延长 peptide的half life
【在 D*a 的大作中提到】
: 你举了个别的药的例子，跟这个药半衰期长短也没啥关系啊。
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g****0
发帖数: 425 | 25 可能的理由就是IGFR表达和（某类）胰腺癌的相关性最大；还有，正因为胰腺癌难治，
FDA才容易批临床试验。
【在 s******y 的大作中提到】
: 恩，我赞同你的意见。
: 我也觉得这种方式对固体瘤希望不大，尤其是对于胰腺癌这种公认的难于治疗
: （抗原复杂，恶化快）的癌症，用这种方法无异于刻舟求剑。
: 我不知道为什么他们不先对抗原性稍微单纯一些的其他固体瘤来（比方说乳腺癌）
: 来试验这些疗法，而是一下子就上胰腺癌，风险实在太大了。
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c****l
发帖数: 1086 | 26 大部分小分子都是现在肝脏的P450代谢后才在泌尿系统排出的。绝大部分药，单抗或小
分子都是要被机体代谢的。
【在 n******7 的大作中提到】
: 小分子好像很多是从泌尿系统出去了
: 这应该是药代动力学研究的问题
: 作为外行，我不知道有没有可能把小肽加上一些修饰来延长半衰期？
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w******y
发帖数: 4871 | 27 有的单抗在免疫风湿疾病当中还是很管用的。
【在 s******y 的大作中提到】
: 恩，我赞同你的意见。
: 我也觉得这种方式对固体瘤希望不大，尤其是对于胰腺癌这种公认的难于治疗
: （抗原复杂，恶化快）的癌症，用这种方法无异于刻舟求剑。
: 我不知道为什么他们不先对抗原性稍微单纯一些的其他固体瘤来（比方说乳腺癌）
: 来试验这些疗法，而是一下子就上胰腺癌，风险实在太大了。
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a***y
发帖数: 19743 | |
c******r
发帖数: 3778 | 29 这个事情真的很难说。肿瘤细胞太heterogeneous了。即使有部分细胞敏感也很快就被
不敏感细胞代替了。可能将来还是要多种抗体一起上，多靶点同时阻断才行。
以后可能就是上来先手术切掉肿瘤，然后组织拿去做一堆各种不同的array，看有些什
么靶点。然后根据靶点选药。不过达到这个状态还有很长的路要走。
【在 s******y 的大作中提到】
: 恩，我赞同你的意见。
: 我也觉得这种方式对固体瘤希望不大，尤其是对于胰腺癌这种公认的难于治疗
: （抗原复杂，恶化快）的癌症，用这种方法无异于刻舟求剑。
: 我不知道为什么他们不先对抗原性稍微单纯一些的其他固体瘤来（比方说乳腺癌）
: 来试验这些疗法，而是一下子就上胰腺癌，风险实在太大了。
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u**********d
发帖数: 573 | 30 对于一些重要的脏器，复杂的肿瘤可能在预防或者早期发现上面做文章更有效率一些
【在 c******r 的大作中提到】
: 这个事情真的很难说。肿瘤细胞太heterogeneous了。即使有部分细胞敏感也很快就被
: 不敏感细胞代替了。可能将来还是要多种抗体一起上，多靶点同时阻断才行。
: 以后可能就是上来先手术切掉肿瘤，然后组织拿去做一堆各种不同的array，看有些什
: 么靶点。然后根据靶点选药。不过达到这个状态还有很长的路要走。
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j*******1
发帖数: 266 | 31 这种trial 本来就没希望。肿瘤细胞太heterogeneous了，人们怎么可能希望用一个抗
体或化合物把它们都杀死？
而用几个抗体或化合物作trial的费用有太大，试不起。目前FDA的这个方法是没希望的。
【在 c******r 的大作中提到】
: 这个事情真的很难说。肿瘤细胞太heterogeneous了。即使有部分细胞敏感也很快就被
: 不敏感细胞代替了。可能将来还是要多种抗体一起上，多靶点同时阻断才行。
: 以后可能就是上来先手术切掉肿瘤，然后组织拿去做一堆各种不同的array，看有些什
: 么靶点。然后根据靶点选药。不过达到这个状态还有很长的路要走。
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s******y
发帖数: 28562 | 32 我听说过好几次说是复合物要过clinical trial 很麻烦。到底具体是怎么回事？
的。
【在 j*******1 的大作中提到】
: 这种trial 本来就没希望。肿瘤细胞太heterogeneous了，人们怎么可能希望用一个抗
: 体或化合物把它们都杀死？
: 而用几个抗体或化合物作trial的费用有太大，试不起。目前FDA的这个方法是没希望的。
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j*******1
发帖数: 266 | 33 不仅是麻烦，而是根本试不起。请见以下链接：
http://www.mitbbs.com/article_t/Pharmaceutical/31183889.html
【在 s******y 的大作中提到】
: 我听说过好几次说是复合物要过clinical trial 很麻烦。到底具体是怎么回事？
:
: 的。
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a******c
发帖数: 597 | 34 赞直觉。这个还真有。
please refer 肝素和小分子肝素。
天然肝素t0.5很短，通过修饰肝素的末端氨基酸+/-，可以延长小分子肝素的t0.5，活
性不守影响。
【在 n******7 的大作中提到】
: 小分子好像很多是从泌尿系统出去了
: 这应该是药代动力学研究的问题
: 作为外行，我不知道有没有可能把小肽加上一些修饰来延长半衰期？
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A******y
发帖数: 2041 | 35 Pancreatic cancer is highly fibrous. Part of the reason that it is hard to
curve is that most drug can not make it to the target site. |
w***r
发帖数: 709 | 36 那这肿瘤细胞是如何获得营养的，如果连化疗药也无法到达。
【在 A******y 的大作中提到】
: Pancreatic cancer is highly fibrous. Part of the reason that it is hard to
: curve is that most drug can not make it to the target site.
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