m*********3
发帖数: 1425 | 1 刘伯宁
http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=454912&do=blog
今年上半年，美国FDA先后批准两种抗体-药物偶联剂（Antibody-drug conjugates，以
下简称ADCs药物）上市，分别为Seattle Genetics公司的Adcetris TM和罗氏公司的
Kadcyla™。与此同时，据《自然·药物发现》杂志统计，2009-2010年共有7种
ADCs药物，2011-2012年至少有17种ADCs药物进入临床研究阶段。目前，在世界范围内
进入临床研究的ADCs药物累计已达三十余种。ADCs候选药物在数量上已经超过同为“改
型抗体”的双特性抗体、抗体片段等类别，成为单克隆抗体药物，尤其是肿瘤治疗用单
抗的研究热点与发展方向。
ADCs药物的概念由来
单克隆抗体用于肿瘤靶向治疗的概念由来已久。一百年多前，德国免疫学家保罗·欧立
希（Paul Ehrlich）最早提出单克隆抗体的“黄金子弹”学说，即：利用单克隆抗体对
抗原的特异性结合实现对癌变细胞的靶向治疗。同时，保罗·欧立希也是临床上化学疗
法的创始人，其发明了治疗梅毒的坤试剂“606”，开创了使用化学药物杀伤病原菌的
治疗策略，并因此获得诺贝尔医学奖。
近一百年间，基于抗体的免疫疗法与基于化学药物的化学疗法，一直是临床上癌症治
疗的两大治疗策略。抗体药物以肿瘤细胞过度表达的抗原her2、EGFR、CD20 等为靶点
，多种治疗性单抗（曲妥单抗、西妥昔单抗、利妥昔单抗）已经在临床上取得巨大成功
。化学疗法也先后出现了遏制肿瘤增生的烷化剂（氮芥等）、抗体代谢剂（氨甲喋呤等
）、抗肿瘤抗生素（阿霉素等）多种药物。
在临床实践中，治疗性抗体虽然靶向性强，但是由于其分子量大对于实体瘤的治疗效果
有限。小分子的化学药物虽然具备对癌细胞的高度杀伤效力，却也常常误伤正常细胞，
引起严重的副作用。因此，在癌症治疗的临床实践上，常常互补的使用“化学疗法”和
“免疫疗法”。
临床上的需求为制药界研发抗癌药物提出了新的挑战。能否直接构建“抗体-化学药物
偶联剂”，利用抗体对靶细胞的特异性结合能力，输送高细胞毒性化学药物，以此来实
现对癌变细胞的有效杀伤。在这种药物设计的构想中，抗体成为定点输送化学药物的“
生物导弹”，化学药物则是“生物导弹”具有杀伤效力的“战斗部”。如果ADCs药物的
成功面世，它将能协同发挥抗体药物和化学药物各自的优点。
此后，随着基因工程抗体制备技术的成熟，以及新型化学连接技术的出现。抗体-药物
偶联物的概念逐渐变为了现实。上世纪六十年代，ADCs药物的功效开始在动物模型中进
行验证。八十年代末ADCs药物开始进入临床研究阶段。2000年，第一个ADCs药物
MylotargTM经FDA批准上市，用于治疗急性髓系白血病。
ADCs药物的技术特点
ADCs药物由重组抗体、化学药物及“连接物”（Linker）共同构成。ADCs药物的开发涉
及：药物靶点的筛选，重组抗体的制备、“连接物”技术开发以及高细胞毒性化合物的
优化等四个方面，上述四个方面任一个环节出现问题，都会影响到ADCs药物的安全性和
有效性。
ADCs药物的靶点：ADCs药物靶点选择的原则是，应为肿瘤细胞特异性表达，或过度表达
的抗原。这样方能确保ADCs药物在机体内的靶向性。目前在研的ADC药物靶点几乎涵盖
了所有已经确证的药物靶点，除了已有上市抗体药物靶点，如Her 2、EGFR，CD19、
CD22、CD70等，诸多新型靶点如：SLC44A4 (AGS-5)、Mesothelin 等也成为ADCs药物的
作用靶点。
ADCs药物使用的抗体：抗体在ADCs药物的作用在于精确“制导”，高细胞毒性的化学药
物连接抗体后，可精确锁定靶细胞。抗体的优化也可大幅降低ADCs药物的非特异性结合
,延长ADCs药物在血液中的半衰期。
ADCs药物的连接物：连接物实现抗体与化学药物的连接，在ADCs药物进入靶细胞前，它
能确保偶联药物的完整性。而一旦ADCs药物进入作用靶点，连接物又要确保化学药物的
有效释放。所以，ADCs药物连接物的解离与否，直接影响到其药代动力学。
ADCs使用的化学药物：目前ADC使用的化学药物主要有三种，微管蛋白抑制剂（美登霉
素）、烷化剂、和DNA小沟抑制剂（烯二炔类抗生素）。这些化学药物与传统的化疗药
物相比，对癌细胞具备更强的杀伤效力。通常平均四到六个分子的剂量就可实现对靶细
胞杀伤。此外，ADCs药物偶联的小分子化学药物，进入人体后应不具有免疫原性。
ADCs药物的产业现状
目前，经FDA已批准上市的ADCs药物有三种，分别为MylotargTM、AdcetrisTM,
KadcylaTM。
MylotargTM由作用靶点为CD33的吉姆单抗，和烯二炔类抗生素类构成，用于治疗急性髓
系白血病。由于该药存在“静脉闭塞性病”等副作用，所以适用人群严格的限定在六十
岁以上，且常规化疗无效的病人。2010年，该药由于副作用严重、临床有效性受到质疑
而被FDA撤市处理。
AdcetrisTM由作用于霍奇金淋巴瘤患者体内CD30的单抗Brentuximab，和微管蛋白抑制
剂vedotin偶联而成，用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统型间变性大细胞淋巴瘤。该药是目
前唯一在市场上取得成功的ADCs药物，上市第一年销售额达1.36亿美元。
KadcylaTM由靶向her2的曲妥单抗和细胞毒素美登素衍生物DM1偶联而成。用于治疗her2
阳性的转移性乳腺癌患者。DM1的对癌细胞的杀伤效力是常规化学药物的1000倍。因此
，该药在临床上被寄予厚望。
目前，ADCs药物开发的核心技术掌握在少数国外公司手中。如：美国的Seattle
Genetics公司和Immunogen公司。两公司所开发的ADC药物所偶联的化学药物有所不同：
Genetics公司在研的ADCs药物多使用微管蛋白聚合酶抑制剂MMAE、MMAF等；而
Immunogen公司在研的ADCs药物多使用微管蛋白解聚剂美登素DM1、DM4等。由于ADCs药
物研发线不断充实，近年不断有新产品陆续上市，国际制药界对于ADCs药物的开发热情
持续高涨。众多制药巨头不惜斥巨资从上述公司引进技术。近年，辉瑞、雅培从
Seattle Genetics公司，礼来、诺华从ImmunoGen公司，默克从Ambrx公司分别引进ADCs
药物开发技术。上述每笔技术引进的支出都在两亿美金以上。上个月，我国的浙江医药
集团也宣布，该公司将从Ambrx公司引进技术，共同开发靶点为her 2的ADCs药物。
ADCs药物产业化开发面临的问题
ADCs药物开发的关键在于连接物的构建。ADCs药物在进入靶细胞前，要保证抗体与化学
药物的完整结合。而接近或进入靶细胞后，化学药物又要准确释放。此过程取决于连接
物的“稳定性”。此外，ADCs药物中抗体负载的化学药物数量也取决于连接物。早期的
ADCs药物的研发失败，多是由于连接物技术的落后，后者直接影响了ADCs药物的安全性
和有效性。
目前，ADCs药物中所使用化学共价键（二硫键、肽键、硫醚键等）来实现抗体与化学药
物连接的连接。这些连接物根据其解离特性，可分为“可降解类”和“非降解类”。可
降解连接物可在不同pH或胞内酶的作用下降解，实现化学药物与抗体分离。AdcetrisTM
使用的便是此类连接物，由于化学药物释放后可能会从靶细胞逃逸，因此该药也具有杀
伤靶细胞临近组织的功效。
非降解连接物在整个药物作用过程中，始终保持抗体与化学药物的偶连完整性。
KadcylaTM使用的便是此类非降解连接物，所以，该药进入靶细胞后最终会降解为氨基
酸、抗体、化学药物等组分的混合物。
ADCs药物的产业化制备工艺复杂，包括重组抗体制备，化学药物与抗体的偶联反应，
ADCs药物的制剂与质控等环节。这其中利用动物细胞表达重组抗体的成本，占据整个
ADCs药物生产成本的三分之二。ADCs药物所使用的化学药物具备高效力的化学毒性，其
保存、转移都需在密闭的负压容器里。工作环境中化学药物对于操作人员的职业暴露范
围应低于40ng/M3。此外，化学药物与抗体的连接反应一般在中性缓冲液中完成，缓冲
液的配制、使用应杜绝“微生物污染”等问题。因此， ADCs药物的生产车间对于环境
的要求，一般远高于生产生物制品cGMP车间。
另外，ADCs药物所偶联的抗体为大分子糖蛋白，其质量控制应充分考虑重组抗体的聚体
、降解、糖基化等“质量变异”。而ADCs药物中所含的小分子化学药物，其浓度在ng/
mL的水平，其含量检测需借助酶联免疫吸附、质谱等新兴检测手段。
可见，构建新一代稳定性“连接物”，建立可靠的ADCs药物质控体系，以及药物生产车
间的资金投入，是目前ADCs药物产业化开发所面临的主要问题。
本文引用地址：http://blog.sciencenet.cn/blog-454912-732997.html |
d***e
发帖数: 1215 | 2 俺们公司这方面的现状是: run out of target |
c******m
发帖数: 884 | 3 为啥啊？癌细胞的种类和靶点不是很多吗
【在 d***e 的大作中提到】
: 俺们公司这方面的现状是: run out of target
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d***e
发帖数: 1215 | 4 适合做ADC的target不是太多。现在俺们这做ADC discovery的已经在开始炒剩饭了。
【在 c******m 的大作中提到】
: 为啥啊？癌细胞的种类和靶点不是很多吗
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x**********g
发帖数: 327 | 5 请问你们是。。。哪个公司? Seattle? Immunogen?
【在 d***e 的大作中提到】
: 俺们公司这方面的现状是: run out of target
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c******m
发帖数: 884 | 6 求扫盲。理论上能做出抗体的癌细胞都能做靶点吧？怎末界定适合不适合啊？多谢了。
【在 d***e 的大作中提到】
: 适合做ADC的target不是太多。现在俺们这做ADC discovery的已经在开始炒剩饭了。
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f*********e
发帖数: 1144 | 7 agreed. more like improving linker-drug chemistry and trying different
combinations. a good target can give mutiple blockbuster, but not many out
there.
【在 d***e 的大作中提到】
: 适合做ADC的target不是太多。现在俺们这做ADC discovery的已经在开始炒剩饭了。
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t*d
发帖数: 1290 | 8 " 在临床实践中，治疗性抗体虽然靶向性强，但是由于其分子量大对于实体瘤的治疗效
果有限。"
ADCs 中也需要抗体啊。为什么它就没有这个问题呢？
【在 m*********3 的大作中提到】
: 刘伯宁
: http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=454912&do=blog
: 今年上半年，美国FDA先后批准两种抗体-药物偶联剂（Antibody-drug conjugates，以
: 下简称ADCs药物）上市，分别为Seattle Genetics公司的Adcetris TM和罗氏公司的
: Kadcyla™。与此同时，据《自然·药物发现》杂志统计，2009-2010年共有7种
: ADCs药物，2011-2012年至少有17种ADCs药物进入临床研究阶段。目前，在世界范围内
: 进入临床研究的ADCs药物累计已达三十余种。ADCs候选药物在数量上已经超过同为“改
: 型抗体”的双特性抗体、抗体片段等类别，成为单克隆抗体药物，尤其是肿瘤治疗用单
: 抗的研究热点与发展方向。
: ADCs药物的概念由来
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c******m
发帖数: 884 | 9 why "not many out there"? What is the criteria of a good target? Thanks.
【在 f*********e 的大作中提到】
: agreed. more like improving linker-drug chemistry and trying different
: combinations. a good target can give mutiple blockbuster, but not many out
: there.
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b****u
发帖数: 2771 | 10 好的targets 必须
1：specific to 癌细胞和组织 )->specificity
2: Expressed on cell surface
3: Internalization rate (这一项涮掉大多数targets）
ADC 所携带toxic agents需要被转运到细胞体内, 在降解中释放出来， 而一般抗体大
多只作用于细胞表面蛋白，抑制protein interaction or signal transduction.
这个参数加上 antibody affinity and target antigen numbers. 基本决定了一个
target 的可选性。
其他如antibody engineering, medicinal chemistry, bioconjugation,
bioanalytical，CMC 都存在很多challenges. 研发ADC 是衡量一个公司综合实力的坐
标， 现在一窝蜂上去的，估计9成是要fail的。 光靠钱是烧不动这个药的。
最近 immunogen 的failed clinical trials可见一斑， 其他的许多还没进门槛呢。
【在 c******m 的大作中提到】
: why "not many out there"? What is the criteria of a good target? Thanks.
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f*********e
发帖数: 1144 | 11 我不懂discovery那边，参加楼上的，很好的解释
后期生产需要很强的实力和累计的经验，很多大型site validation experiment 只能
一次成功， 不能出错。设计和 speficication, risk assessement,mitigating plan
挺tricky
【在 c******m 的大作中提到】
: why "not many out there"? What is the criteria of a good target? Thanks.
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t*d
发帖数: 1290 | 12 "ADC 所携带toxic agents需要被转运到细胞体内, 在降解中释放出来"
Is this critical? Local release in the microenvironment of tumor site may be
good enough for some cases?
【在 b****u 的大作中提到】
: 好的targets 必须
: 1：specific to 癌细胞和组织 )->specificity
: 2: Expressed on cell surface
: 3: Internalization rate (这一项涮掉大多数targets）
: ADC 所携带toxic agents需要被转运到细胞体内, 在降解中释放出来， 而一般抗体大
: 多只作用于细胞表面蛋白，抑制protein interaction or signal transduction.
: 这个参数加上 antibody affinity and target antigen numbers. 基本决定了一个
: target 的可选性。
: 其他如antibody engineering, medicinal chemistry, bioconjugation,
: bioanalytical，CMC 都存在很多challenges. 研发ADC 是衡量一个公司综合实力的坐
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f*********e
发帖数: 1144 | 13 it's more about toxicity issue than efficacy if there is off-site unloading,
I think
be
【在 t*d 的大作中提到】
: "ADC 所携带toxic agents需要被转运到细胞体内, 在降解中释放出来"
: Is this critical? Local release in the microenvironment of tumor site may be
: good enough for some cases?
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b****u
发帖数: 2771 | 14 这可以说是第一代ADC 的想法
ADC的一条分支是 结合radiotherapy, antibody conjugeated radio toxin. 基本上
是利用了antibody 的靶向性。
而mylotarg 的最初设计思路也是利用 癌症病灶区的一个 特性，偏酸性环境， 设计了
易酸解的linker, 体外实验都不错，一进体内 就大量dissociate, 而且当年的lysine
conjugation 是非常的random and hetergenous. 要知道 这些free toxin的IC50 都
在 pM range, 对正常细胞的杀伤力尤其显著。杀敌壹千自损三千。如楼上所说的
toxicity over efficacy, 这样的后果，就是 narrow therapeutic window between
maximum tolerated dose and the minimum effective dose.
当然，最大化药效当然希望有bystander killing effect, 这也是第三代ADC设计了
diffusable 的toxin， 在细胞体内释放后 可以渗透过细胞膜，将周边细胞杀死。
当前其实最挑战的还是 solid tumor, ADC 的渗透力还是非常有限的。
be
【在 t*d 的大作中提到】
: "ADC 所携带toxic agents需要被转运到细胞体内, 在降解中释放出来"
: Is this critical? Local release in the microenvironment of tumor site may be
: good enough for some cases?
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c******m
发帖数: 884 | 15 牛人啊，讲得透彻。
lysine
【在 b****u 的大作中提到】
: 这可以说是第一代ADC 的想法
: ADC的一条分支是 结合radiotherapy, antibody conjugeated radio toxin. 基本上
: 是利用了antibody 的靶向性。
: 而mylotarg 的最初设计思路也是利用 癌症病灶区的一个 特性，偏酸性环境， 设计了
: 易酸解的linker, 体外实验都不错，一进体内 就大量dissociate, 而且当年的lysine
: conjugation 是非常的random and hetergenous. 要知道 这些free toxin的IC50 都
: 在 pM range, 对正常细胞的杀伤力尤其显著。杀敌壹千自损三千。如楼上所说的
: toxicity over efficacy, 这样的后果，就是 narrow therapeutic window between
: maximum tolerated dose and the minimum effective dose.
: 当然，最大化药效当然希望有bystander killing effect, 这也是第三代ADC设计了
|
f*********e
发帖数: 1144 | 16 现在大家都往cys 上靠，Seattle vc-mmaX 系列估计賺翻了。
Solid tumor 有什么特殊难以渗透的呢？ 血液循环把药物带不到那儿！
lysine
【在 b****u 的大作中提到】
: 这可以说是第一代ADC 的想法
: ADC的一条分支是 结合radiotherapy, antibody conjugeated radio toxin. 基本上
: 是利用了antibody 的靶向性。
: 而mylotarg 的最初设计思路也是利用 癌症病灶区的一个 特性，偏酸性环境， 设计了
: 易酸解的linker, 体外实验都不错，一进体内 就大量dissociate, 而且当年的lysine
: conjugation 是非常的random and hetergenous. 要知道 这些free toxin的IC50 都
: 在 pM range, 对正常细胞的杀伤力尤其显著。杀敌壹千自损三千。如楼上所说的
: toxicity over efficacy, 这样的后果，就是 narrow therapeutic window between
: maximum tolerated dose and the minimum effective dose.
: 当然，最大化药效当然希望有bystander killing effect, 这也是第三代ADC设计了
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d***e
发帖数: 1215 | 17 Hydrazone linker其实没有那么不稳定，但是这么说的人太多了，弄成了主流理论了。
Mylotarg不稳定的主要原因是drug load distribution不好，现在有几个在临床的ADC
同样用的是hydrazone linker,但是各种指标都还不算差。
lysine
【在 b****u 的大作中提到】
: 这可以说是第一代ADC 的想法
: ADC的一条分支是 结合radiotherapy, antibody conjugeated radio toxin. 基本上
: 是利用了antibody 的靶向性。
: 而mylotarg 的最初设计思路也是利用 癌症病灶区的一个 特性，偏酸性环境， 设计了
: 易酸解的linker, 体外实验都不错，一进体内 就大量dissociate, 而且当年的lysine
: conjugation 是非常的random and hetergenous. 要知道 这些free toxin的IC50 都
: 在 pM range, 对正常细胞的杀伤力尤其显著。杀敌壹千自损三千。如楼上所说的
: toxicity over efficacy, 这样的后果，就是 narrow therapeutic window between
: maximum tolerated dose and the minimum effective dose.
: 当然，最大化药效当然希望有bystander killing effect, 这也是第三代ADC设计了
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d***e
发帖数: 1215 | 18 Traditional cystine chemistry现在已经过时了，现在各家都在做site specific,不
过engineered cystine site specific ADC好像是有什么问题，好几家公司做了一阵后
又都换回traditional cystine chemistry. 最近推出的site specific的方法很多，不
过还都需要实践检验。
传统制药公司小分子方面很强大，早开发出一系列自主专利的类似分子，也就早期
license过Seagen的payload，现在都用自己开发的了。但是genentech大概早年跟
Seagen有过比较合算的contract,还一直用着seagen的payload.
【在 f*********e 的大作中提到】
: 现在大家都往cys 上靠，Seattle vc-mmaX 系列估计賺翻了。
: Solid tumor 有什么特殊难以渗透的呢？ 血液循环把药物带不到那儿！
:
: lysine
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d***e
发帖数: 1215 | 19 这个好像我们公司已经有好几个针对solid tumor的ADC在early development,具体原理
我不太清楚。但是看过一些report好像solid tumor对payload是有讲究的，普通的
auristatin类的payload不太管用，大概是毒性不够。
当前其实最挑战的还是 solid tumor, ADC 的渗透力还是非常有限的。
【在 b****u 的大作中提到】
: 这可以说是第一代ADC 的想法
: ADC的一条分支是 结合radiotherapy, antibody conjugeated radio toxin. 基本上
: 是利用了antibody 的靶向性。
: 而mylotarg 的最初设计思路也是利用 癌症病灶区的一个 特性，偏酸性环境， 设计了
: 易酸解的linker, 体外实验都不错，一进体内 就大量dissociate, 而且当年的lysine
: conjugation 是非常的random and hetergenous. 要知道 这些free toxin的IC50 都
: 在 pM range, 对正常细胞的杀伤力尤其显著。杀敌壹千自损三千。如楼上所说的
: toxicity over efficacy, 这样的后果，就是 narrow therapeutic window between
: maximum tolerated dose and the minimum effective dose.
: 当然，最大化药效当然希望有bystander killing effect, 这也是第三代ADC设计了
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t*d
发帖数: 1290 | 20 I know. But if the drug was correctly delivered to tumor niche by ADC, I
thought that it would NOT be that important to have ADC be internalized or
not, because the concentration at tumor site should be much higher than at
other parts of body.
unloading,
【在 f*********e 的大作中提到】
: it's more about toxicity issue than efficacy if there is off-site unloading,
: I think
:
: be
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t*d
发帖数: 1290 | 21 Thanks!
lysine
【在 b****u 的大作中提到】
: 这可以说是第一代ADC 的想法
: ADC的一条分支是 结合radiotherapy, antibody conjugeated radio toxin. 基本上
: 是利用了antibody 的靶向性。
: 而mylotarg 的最初设计思路也是利用 癌症病灶区的一个 特性，偏酸性环境， 设计了
: 易酸解的linker, 体外实验都不错，一进体内 就大量dissociate, 而且当年的lysine
: conjugation 是非常的random and hetergenous. 要知道 这些free toxin的IC50 都
: 在 pM range, 对正常细胞的杀伤力尤其显著。杀敌壹千自损三千。如楼上所说的
: toxicity over efficacy, 这样的后果，就是 narrow therapeutic window between
: maximum tolerated dose and the minimum effective dose.
: 当然，最大化药效当然希望有bystander killing effect, 这也是第三代ADC设计了
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b****u
发帖数: 2771 | 22 贵公司是P 家吧,
那三期的trial 还舍不得扔，FDA都hold不住了。
稳定性是相对的，这几代ADC 这hydrazone liner是最不稳定的，应该是公认的吧
mylotarg之后 的hydrazone linker ADC基本都是降低dosage,
毒性小了， 药效也不显著了。 还是早死早超生的好
ADC
【在 d***e 的大作中提到】
: Hydrazone linker其实没有那么不稳定，但是这么说的人太多了，弄成了主流理论了。
: Mylotarg不稳定的主要原因是drug load distribution不好，现在有几个在临床的ADC
: 同样用的是hydrazone linker,但是各种指标都还不算差。
:
: lysine
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f*********e
发帖数: 1144 | 23 The reason for the whole conjugate to get internalized is to get the drug
into the tumor cell which expressed the receptor biomarker. You need the mAb
to be the carrier and stay long enough for a good PK profile.
Well, I am not 100% sure. I am not a biologist, I am in process dev.
Maybe others who are expert on this can make a comment.
【在 t*d 的大作中提到】
: I know. But if the drug was correctly delivered to tumor niche by ADC, I
: thought that it would NOT be that important to have ADC be internalized or
: not, because the concentration at tumor site should be much higher than at
: other parts of body.
:
: unloading,
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f*********e
发帖数: 1144 | 24 当初Mylotarg 50% 的 unconjugated Ab 是怎么通过control system 的啊。。。是
beach scale 就酱紫，还是生产的问题啊？
搞得现在agency 把其他的都盯地死死的，日子难过。
【在 b****u 的大作中提到】
: 贵公司是P 家吧,
: 那三期的trial 还舍不得扔，FDA都hold不住了。
: 稳定性是相对的，这几代ADC 这hydrazone liner是最不稳定的，应该是公认的吧
: mylotarg之后 的hydrazone linker ADC基本都是降低dosage,
: 毒性小了， 药效也不显著了。 还是早死早超生的好
:
: ADC
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d***e
发帖数: 1215 | 25 这种东西最重要的不就是consistancy嘛，只要每个batch做出来都是同样的profile在
当年就可以被认可了。
【在 f*********e 的大作中提到】
: 当初Mylotarg 50% 的 unconjugated Ab 是怎么通过control system 的啊。。。是
: beach scale 就酱紫，还是生产的问题啊？
: 搞得现在agency 把其他的都盯地死死的，日子难过。
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d***e
发帖数: 1215 | 26 是没有那么稳定，但也还真没有“公认”的那么差，至少我知道的几个project各种指
标都还好好的。所谓“毒性小了，药效不显著了”那得看你用什么payload是什么样的
cancer。Seagen的那些payloads虽然没用hydrazone linker, 但是还倒还真是毒性不够
，对好些tumor不work.
【在 b****u 的大作中提到】
: 贵公司是P 家吧,
: 那三期的trial 还舍不得扔，FDA都hold不住了。
: 稳定性是相对的，这几代ADC 这hydrazone liner是最不稳定的，应该是公认的吧
: mylotarg之后 的hydrazone linker ADC基本都是降低dosage,
: 毒性小了， 药效也不显著了。 还是早死早超生的好
:
: ADC
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b****u
发帖数: 2771 | 27 水果猪的意思应该是
antibody 将近100个lysines， 这conjugation rate 居然如此低
【在 d***e 的大作中提到】
: 这种东西最重要的不就是consistancy嘛，只要每个batch做出来都是同样的profile在
: 当年就可以被认可了。
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b****u
发帖数: 2771 | 28 microvascular resistance
slow passive diffusion of AB
plasticity and hetergenity of peripheral and core tumor tissue
还有其他， 我还是抛砖引玉， 等大牛们来说吧
【在 f*********e 的大作中提到】
: 现在大家都往cys 上靠，Seattle vc-mmaX 系列估计賺翻了。
: Solid tumor 有什么特殊难以渗透的呢？ 血液循环把药物带不到那儿！
:
: lysine
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d***e
发帖数: 1215 | 29 这个是由kinetic决定的,反应速度太快的原因.
【在 b****u 的大作中提到】
: 水果猪的意思应该是
: antibody 将近100个lysines， 这conjugation rate 居然如此低
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f*********e
发帖数: 1144 | 30 Sounds fair enough :)
So a batch with even better quality would result a rejection.
【在 d***e 的大作中提到】
: 这种东西最重要的不就是consistancy嘛，只要每个batch做出来都是同样的profile在
: 当年就可以被认可了。
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d***e
发帖数: 1215 | 31 如果已知的各种toxicology和efficacy数据都是根据所谓"low quality"的东西做出来
的,如果profile变了,之后的数据万一跟早期的不合就很难解释清楚,还不得不做很多
investigation.所以就算是pre-clinical development的东西也要尽量做到跟
discovery research的东西一致.真要想提高"quality",那就得设法让做discovery的人
接受你的"先进"技术.
【在 f*********e 的大作中提到】
: Sounds fair enough :)
: So a batch with even better quality would result a rejection.
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f*********e
发帖数: 1144 | 32 hehe, I didn't think that deep and related to conjugation oppcupancy.
Mylotarg was the first ADC 13 years ago, it served the purpose in the
history already:)
I didn't even know if the case were all the batches consistenly showing ~50%
unconjugated Ab or just some batches where something went wrong and didn't
got controlled for in the control system.
【在 b****u 的大作中提到】
: 水果猪的意思应该是
: antibody 将近100个lysines， 这conjugation rate 居然如此低
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s****i
发帖数: 5469 | 33 solid tumor比hematologic maligancy是不是也更容易受到hypoxia影响？
【在 f*********e 的大作中提到】
: 现在大家都往cys 上靠，Seattle vc-mmaX 系列估计賺翻了。
: Solid tumor 有什么特殊难以渗透的呢？ 血液循环把药物带不到那儿！
:
: lysine
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O*******f
发帖数: 926 | 34 genetech 的ｍＡｂ技术是一流的。ｍＡｂ的活性，他们的是最好的，结合力是最强的
。他们还可以将特定位点的 硫Ｓ－Ｃｙｓ 变成 硒Ｓｅ－Ｃｙｓ，据其报道，此氨
基酸的化学活性也高于Ｓ－Ｃｙｓ；挂上药物分子，化学反应条件也容易和温和。
seattle genetics 的 cleavable ｌｉｎｋｅｒ 是一流的。那个 ｃｉｔ 三肽，
对于酶水解，是最好最快速最完全的。结合１，６－消除，释放药物，几乎是 ｕｎｂ
ｅａｔｂｌｅ。
另外，ＭＭＡＥ可能是迄今最毒的小分子之一。据说一个ＭＭＡＥ分子搞定一个细胞。
求真相。
ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ的小分子药物的毒性，也是一流的。为了和抗体连接，ＤＭ分子上
加了些二硫的官能团，毒性居然更强，简直是逆天了：因为往往这类的化学修饰１００
％会损伤其毒性，比如ｄｏｘｒｕｂｉｃｉｎ和ｔａｘｏｌ。ＤＭ１真是个运气。
可我还是想 ｂｅａｔ ａｌｌ ｏｆ ｔｈｅｍ。
求认识大牛们。 |
s**********8
发帖数: 25265 | 35 推荐水果猪猪, 大牛前体.
【在 O*******f 的大作中提到】
: genetech 的ｍＡｂ技术是一流的。ｍＡｂ的活性，他们的是最好的，结合力是最强的
: 。他们还可以将特定位点的 硫Ｓ－Ｃｙｓ 变成 硒Ｓｅ－Ｃｙｓ，据其报道，此氨
: 基酸的化学活性也高于Ｓ－Ｃｙｓ；挂上药物分子，化学反应条件也容易和温和。
: seattle genetics 的 cleavable ｌｉｎｋｅｒ 是一流的。那个 ｃｉｔ 三肽，
: 对于酶水解，是最好最快速最完全的。结合１，６－消除，释放药物，几乎是 ｕｎｂ
: ｅａｔｂｌｅ。
: 另外，ＭＭＡＥ可能是迄今最毒的小分子之一。据说一个ＭＭＡＥ分子搞定一个细胞。
: 求真相。
: ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ的小分子药物的毒性，也是一流的。为了和抗体连接，ＤＭ分子上
: 加了些二硫的官能团，毒性居然更强，简直是逆天了：因为往往这类的化学修饰１００
|
O*******f
发帖数: 926 | 36 我pm大牛了，没人理我。
土豪，我们做朋友吧。
【在 s**********8 的大作中提到】
: 推荐水果猪猪, 大牛前体.
|
s**********8
发帖数: 25265 | 37 一杯纸!
【在 O*******f 的大作中提到】
: 我pm大牛了，没人理我。
: 土豪，我们做朋友吧。
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R*******d
发帖数: 13640 | 38 昨天电面了ADCs药物的一个公司，感觉戏不大，背景不是很匹配。
【在 m*********3 的大作中提到】
: 刘伯宁
: http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=454912&do=blog
: 今年上半年，美国FDA先后批准两种抗体-药物偶联剂（Antibody-drug conjugates，以
: 下简称ADCs药物）上市，分别为Seattle Genetics公司的Adcetris TM和罗氏公司的
: Kadcyla™。与此同时，据《自然·药物发现》杂志统计，2009-2010年共有7种
: ADCs药物，2011-2012年至少有17种ADCs药物进入临床研究阶段。目前，在世界范围内
: 进入临床研究的ADCs药物累计已达三十余种。ADCs候选药物在数量上已经超过同为“改
: 型抗体”的双特性抗体、抗体片段等类别，成为单克隆抗体药物，尤其是肿瘤治疗用单
: 抗的研究热点与发展方向。
: ADCs药物的概念由来
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v**********m
发帖数: 5516 | 39 呵呵，这个我也听说了。
【在 d***e 的大作中提到】
: 俺们公司这方面的现状是: run out of target
|
o****3
发帖数: 5100 | 40 我是做小分子的，现在有个机会去做adc。
不过给我的感觉adc全是bio的人领头，好像我们作化学小分子的说不上话，不知道要是
我们进去后，应该在那些方面努力可以帮助项目。
【在 b****u 的大作中提到】
: microvascular resistance
: slow passive diffusion of AB
: plasticity and hetergenity of peripheral and core tumor tissue
: 还有其他， 我还是抛砖引玉， 等大牛们来说吧
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b****u
发帖数: 2771 | 41 你也来做这块了？
说句实话， 做payload合成，毒性太大，
做conjugation的还是挺有话语权的，如果自己在做些chracterization,那地位还是挺
高的。
【在 o****3 的大作中提到】
: 我是做小分子的，现在有个机会去做adc。
: 不过给我的感觉adc全是bio的人领头，好像我们作化学小分子的说不上话，不知道要是
: 我们进去后，应该在那些方面努力可以帮助项目。
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o****3
发帖数: 5100 | 42 没办法，小分子风雨飘摇的，另外想做点新东西。
payload合成都是小分子作的，我就是做小分子也避免不了，祈求多福吧。而且真的做
adc了，估计payload合成反而会减少，和其他项目的人多交流吧，用他们的分子吧。
我还没有深入研究，好像conjugation是engineer做的，不过化学很容易，回头要是定
下来，再多多请教。
【在 b****u 的大作中提到】
: 你也来做这块了？
: 说句实话， 做payload合成，毒性太大，
: 做conjugation的还是挺有话语权的，如果自己在做些chracterization,那地位还是挺
: 高的。
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m*********3
发帖数: 1425 | 43 刘伯宁
http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=454912&do=blog
今年上半年，美国FDA先后批准两种抗体-药物偶联剂（Antibody-drug conjugates，以
下简称ADCs药物）上市，分别为Seattle Genetics公司的Adcetris TM和罗氏公司的
Kadcyla™。与此同时，据《自然·药物发现》杂志统计，2009-2010年共有7种
ADCs药物，2011-2012年至少有17种ADCs药物进入临床研究阶段。目前，在世界范围内
进入临床研究的ADCs药物累计已达三十余种。ADCs候选药物在数量上已经超过同为“改
型抗体”的双特性抗体、抗体片段等类别，成为单克隆抗体药物，尤其是肿瘤治疗用单
抗的研究热点与发展方向。
ADCs药物的概念由来
单克隆抗体用于肿瘤靶向治疗的概念由来已久。一百年多前，德国免疫学家保罗·欧立
希（Paul Ehrlich）最早提出单克隆抗体的“黄金子弹”学说，即：利用单克隆抗体对
抗原的特异性结合实现对癌变细胞的靶向治疗。同时，保罗·欧立希也是临床上化学疗
法的创始人，其发明了治疗梅毒的坤试剂“606”，开创了使用化学药物杀伤病原菌的
治疗策略，并因此获得诺贝尔医学奖。
近一百年间，基于抗体的免疫疗法与基于化学药物的化学疗法，一直是临床上癌症治
疗的两大治疗策略。抗体药物以肿瘤细胞过度表达的抗原her2、EGFR、CD20 等为靶点
，多种治疗性单抗（曲妥单抗、西妥昔单抗、利妥昔单抗）已经在临床上取得巨大成功
。化学疗法也先后出现了遏制肿瘤增生的烷化剂（氮芥等）、抗体代谢剂（氨甲喋呤等
）、抗肿瘤抗生素（阿霉素等）多种药物。
在临床实践中，治疗性抗体虽然靶向性强，但是由于其分子量大对于实体瘤的治疗效果
有限。小分子的化学药物虽然具备对癌细胞的高度杀伤效力，却也常常误伤正常细胞，
引起严重的副作用。因此，在癌症治疗的临床实践上，常常互补的使用“化学疗法”和
“免疫疗法”。
临床上的需求为制药界研发抗癌药物提出了新的挑战。能否直接构建“抗体-化学药物
偶联剂”，利用抗体对靶细胞的特异性结合能力，输送高细胞毒性化学药物，以此来实
现对癌变细胞的有效杀伤。在这种药物设计的构想中，抗体成为定点输送化学药物的“
生物导弹”，化学药物则是“生物导弹”具有杀伤效力的“战斗部”。如果ADCs药物的
成功面世，它将能协同发挥抗体药物和化学药物各自的优点。
此后，随着基因工程抗体制备技术的成熟，以及新型化学连接技术的出现。抗体-药物
偶联物的概念逐渐变为了现实。上世纪六十年代，ADCs药物的功效开始在动物模型中进
行验证。八十年代末ADCs药物开始进入临床研究阶段。2000年，第一个ADCs药物
MylotargTM经FDA批准上市，用于治疗急性髓系白血病。
ADCs药物的技术特点
ADCs药物由重组抗体、化学药物及“连接物”（Linker）共同构成。ADCs药物的开发涉
及：药物靶点的筛选，重组抗体的制备、“连接物”技术开发以及高细胞毒性化合物的
优化等四个方面，上述四个方面任一个环节出现问题，都会影响到ADCs药物的安全性和
有效性。
ADCs药物的靶点：ADCs药物靶点选择的原则是，应为肿瘤细胞特异性表达，或过度表达
的抗原。这样方能确保ADCs药物在机体内的靶向性。目前在研的ADC药物靶点几乎涵盖
了所有已经确证的药物靶点，除了已有上市抗体药物靶点，如Her 2、EGFR，CD19、
CD22、CD70等，诸多新型靶点如：SLC44A4 (AGS-5)、Mesothelin 等也成为ADCs药物的
作用靶点。
ADCs药物使用的抗体：抗体在ADCs药物的作用在于精确“制导”，高细胞毒性的化学药
物连接抗体后，可精确锁定靶细胞。抗体的优化也可大幅降低ADCs药物的非特异性结合
,延长ADCs药物在血液中的半衰期。
ADCs药物的连接物：连接物实现抗体与化学药物的连接，在ADCs药物进入靶细胞前，它
能确保偶联药物的完整性。而一旦ADCs药物进入作用靶点，连接物又要确保化学药物的
有效释放。所以，ADCs药物连接物的解离与否，直接影响到其药代动力学。
ADCs使用的化学药物：目前ADC使用的化学药物主要有三种，微管蛋白抑制剂（美登霉
素）、烷化剂、和DNA小沟抑制剂（烯二炔类抗生素）。这些化学药物与传统的化疗药
物相比，对癌细胞具备更强的杀伤效力。通常平均四到六个分子的剂量就可实现对靶细
胞杀伤。此外，ADCs药物偶联的小分子化学药物，进入人体后应不具有免疫原性。
ADCs药物的产业现状
目前，经FDA已批准上市的ADCs药物有三种，分别为MylotargTM、AdcetrisTM,
KadcylaTM。
MylotargTM由作用靶点为CD33的吉姆单抗，和烯二炔类抗生素类构成，用于治疗急性髓
系白血病。由于该药存在“静脉闭塞性病”等副作用，所以适用人群严格的限定在六十
岁以上，且常规化疗无效的病人。2010年，该药由于副作用严重、临床有效性受到质疑
而被FDA撤市处理。
AdcetrisTM由作用于霍奇金淋巴瘤患者体内CD30的单抗Brentuximab，和微管蛋白抑制
剂vedotin偶联而成，用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统型间变性大细胞淋巴瘤。该药是目
前唯一在市场上取得成功的ADCs药物，上市第一年销售额达1.36亿美元。
KadcylaTM由靶向her2的曲妥单抗和细胞毒素美登素衍生物DM1偶联而成。用于治疗her2
阳性的转移性乳腺癌患者。DM1的对癌细胞的杀伤效力是常规化学药物的1000倍。因此
，该药在临床上被寄予厚望。
目前，ADCs药物开发的核心技术掌握在少数国外公司手中。如：美国的Seattle
Genetics公司和Immunogen公司。两公司所开发的ADC药物所偶联的化学药物有所不同：
Genetics公司在研的ADCs药物多使用微管蛋白聚合酶抑制剂MMAE、MMAF等；而
Immunogen公司在研的ADCs药物多使用微管蛋白解聚剂美登素DM1、DM4等。由于ADCs药
物研发线不断充实，近年不断有新产品陆续上市，国际制药界对于ADCs药物的开发热情
持续高涨。众多制药巨头不惜斥巨资从上述公司引进技术。近年，辉瑞、雅培从
Seattle Genetics公司，礼来、诺华从ImmunoGen公司，默克从Ambrx公司分别引进ADCs
药物开发技术。上述每笔技术引进的支出都在两亿美金以上。上个月，我国的浙江医药
集团也宣布，该公司将从Ambrx公司引进技术，共同开发靶点为her 2的ADCs药物。
ADCs药物产业化开发面临的问题
ADCs药物开发的关键在于连接物的构建。ADCs药物在进入靶细胞前，要保证抗体与化学
药物的完整结合。而接近或进入靶细胞后，化学药物又要准确释放。此过程取决于连接
物的“稳定性”。此外，ADCs药物中抗体负载的化学药物数量也取决于连接物。早期的
ADCs药物的研发失败，多是由于连接物技术的落后，后者直接影响了ADCs药物的安全性
和有效性。
目前，ADCs药物中所使用化学共价键（二硫键、肽键、硫醚键等）来实现抗体与化学药
物连接的连接。这些连接物根据其解离特性，可分为“可降解类”和“非降解类”。可
降解连接物可在不同pH或胞内酶的作用下降解，实现化学药物与抗体分离。AdcetrisTM
使用的便是此类连接物，由于化学药物释放后可能会从靶细胞逃逸，因此该药也具有杀
伤靶细胞临近组织的功效。
非降解连接物在整个药物作用过程中，始终保持抗体与化学药物的偶连完整性。
KadcylaTM使用的便是此类非降解连接物，所以，该药进入靶细胞后最终会降解为氨基
酸、抗体、化学药物等组分的混合物。
ADCs药物的产业化制备工艺复杂，包括重组抗体制备，化学药物与抗体的偶联反应，
ADCs药物的制剂与质控等环节。这其中利用动物细胞表达重组抗体的成本，占据整个
ADCs药物生产成本的三分之二。ADCs药物所使用的化学药物具备高效力的化学毒性，其
保存、转移都需在密闭的负压容器里。工作环境中化学药物对于操作人员的职业暴露范
围应低于40ng/M3。此外，化学药物与抗体的连接反应一般在中性缓冲液中完成，缓冲
液的配制、使用应杜绝“微生物污染”等问题。因此， ADCs药物的生产车间对于环境
的要求，一般远高于生产生物制品cGMP车间。
另外，ADCs药物所偶联的抗体为大分子糖蛋白，其质量控制应充分考虑重组抗体的聚体
、降解、糖基化等“质量变异”。而ADCs药物中所含的小分子化学药物，其浓度在ng/
mL的水平，其含量检测需借助酶联免疫吸附、质谱等新兴检测手段。
可见，构建新一代稳定性“连接物”，建立可靠的ADCs药物质控体系，以及药物生产车
间的资金投入，是目前ADCs药物产业化开发所面临的主要问题。
本文引用地址：http://blog.sciencenet.cn/blog-454912-732997.html |
c******m
发帖数: 884 | 44 为啥啊？癌细胞的种类和靶点不是很多吗
【在 d***e 的大作中提到】
: 俺们公司这方面的现状是: run out of target
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x**********g
发帖数: 327 | 45 请问你们是。。。哪个公司? Seattle? Immunogen?
【在 d***e 的大作中提到】
: 俺们公司这方面的现状是: run out of target
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c******m
发帖数: 884 | 46 求扫盲。理论上能做出抗体的癌细胞都能做靶点吧？怎末界定适合不适合啊？多谢了。
【在 d***e 的大作中提到】
: 适合做ADC的target不是太多。现在俺们这做ADC discovery的已经在开始炒剩饭了。
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f*********e
发帖数: 1144 | 47 agreed. more like improving linker-drug chemistry and trying different
combinations. a good target can give mutiple blockbuster, but not many out
there.
【在 d***e 的大作中提到】
: 适合做ADC的target不是太多。现在俺们这做ADC discovery的已经在开始炒剩饭了。
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t*d
发帖数: 1290 | 48 " 在临床实践中，治疗性抗体虽然靶向性强，但是由于其分子量大对于实体瘤的治疗效
果有限。"
ADCs 中也需要抗体啊。为什么它就没有这个问题呢？
【在 m*********3 的大作中提到】
: 刘伯宁
: http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=454912&do=blog
: 今年上半年，美国FDA先后批准两种抗体-药物偶联剂（Antibody-drug conjugates，以
: 下简称ADCs药物）上市，分别为Seattle Genetics公司的Adcetris TM和罗氏公司的
: Kadcyla™。与此同时，据《自然·药物发现》杂志统计，2009-2010年共有7种
: ADCs药物，2011-2012年至少有17种ADCs药物进入临床研究阶段。目前，在世界范围内
: 进入临床研究的ADCs药物累计已达三十余种。ADCs候选药物在数量上已经超过同为“改
: 型抗体”的双特性抗体、抗体片段等类别，成为单克隆抗体药物，尤其是肿瘤治疗用单
: 抗的研究热点与发展方向。
: ADCs药物的概念由来
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c******m
发帖数: 884 | 49 why "not many out there"? What is the criteria of a good target? Thanks.
【在 f*********e 的大作中提到】
: agreed. more like improving linker-drug chemistry and trying different
: combinations. a good target can give mutiple blockbuster, but not many out
: there.
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b****u
发帖数: 2771 | 50 好的targets 必须
1：specific to 癌细胞和组织 )->specificity
2: Expressed on cell surface
3: Internalization rate (这一项涮掉大多数targets）
ADC 所携带toxic agents需要被转运到细胞体内, 在降解中释放出来， 而一般抗体大
多只作用于细胞表面蛋白，抑制protein interaction or signal transduction.
这个参数加上 antibody affinity and target antigen numbers. 基本决定了一个
target 的可选性。
其他如antibody engineering, medicinal chemistry, bioconjugation,
bioanalytical，CMC 都存在很多challenges. 研发ADC 是衡量一个公司综合实力的坐
标， 现在一窝蜂上去的，估计9成是要fail的。 光靠钱是烧不动这个药的。
最近 immunogen 的failed clinical trials可见一斑， 其他的许多还没进门槛呢。
【在 c******m 的大作中提到】
: why "not many out there"? What is the criteria of a good target? Thanks.
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f*********e
发帖数: 1144 | 51 我不懂discovery那边，参加楼上的，很好的解释
后期生产需要很强的实力和累计的经验，很多大型site validation experiment 只能
一次成功， 不能出错。设计和 speficication, risk assessement,mitigating plan
挺tricky
【在 c******m 的大作中提到】
: why "not many out there"? What is the criteria of a good target? Thanks.
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t*d
发帖数: 1290 | 52 "ADC 所携带toxic agents需要被转运到细胞体内, 在降解中释放出来"
Is this critical? Local release in the microenvironment of tumor site may be
good enough for some cases?
【在 b****u 的大作中提到】
: 好的targets 必须
: 1：specific to 癌细胞和组织 )->specificity
: 2: Expressed on cell surface
: 3: Internalization rate (这一项涮掉大多数targets）
: ADC 所携带toxic agents需要被转运到细胞体内, 在降解中释放出来， 而一般抗体大
: 多只作用于细胞表面蛋白，抑制protein interaction or signal transduction.
: 这个参数加上 antibody affinity and target antigen numbers. 基本决定了一个
: target 的可选性。
: 其他如antibody engineering, medicinal chemistry, bioconjugation,
: bioanalytical，CMC 都存在很多challenges. 研发ADC 是衡量一个公司综合实力的坐
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f*********e
发帖数: 1144 | 53 it's more about toxicity issue than efficacy if there is off-site unloading,
I think
be
【在 t*d 的大作中提到】
: "ADC 所携带toxic agents需要被转运到细胞体内, 在降解中释放出来"
: Is this critical? Local release in the microenvironment of tumor site may be
: good enough for some cases?
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b****u
发帖数: 2771 | 54 这可以说是第一代ADC 的想法
ADC的一条分支是 结合radiotherapy, antibody conjugeated radio toxin. 基本上
是利用了antibody 的靶向性。
而mylotarg 的最初设计思路也是利用 癌症病灶区的一个 特性，偏酸性环境， 设计了
易酸解的linker, 体外实验都不错，一进体内 就大量dissociate, 而且当年的lysine
conjugation 是非常的random and hetergenous. 要知道 这些free toxin的IC50 都
在 pM range, 对正常细胞的杀伤力尤其显著。杀敌壹千自损三千。如楼上所说的
toxicity over efficacy, 这样的后果，就是 narrow therapeutic window between
maximum tolerated dose and the minimum effective dose.
当然，最大化药效当然希望有bystander killing effect, 这也是第三代ADC设计了
diffusable 的toxin， 在细胞体内释放后 可以渗透过细胞膜，将周边细胞杀死。
当前其实最挑战的还是 solid tumor, ADC 的渗透力还是非常有限的。
be
【在 t*d 的大作中提到】
: "ADC 所携带toxic agents需要被转运到细胞体内, 在降解中释放出来"
: Is this critical? Local release in the microenvironment of tumor site may be
: good enough for some cases?
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c******m
发帖数: 884 | 55 牛人啊，讲得透彻。
lysine
【在 b****u 的大作中提到】
: 这可以说是第一代ADC 的想法
: ADC的一条分支是 结合radiotherapy, antibody conjugeated radio toxin. 基本上
: 是利用了antibody 的靶向性。
: 而mylotarg 的最初设计思路也是利用 癌症病灶区的一个 特性，偏酸性环境， 设计了
: 易酸解的linker, 体外实验都不错，一进体内 就大量dissociate, 而且当年的lysine
: conjugation 是非常的random and hetergenous. 要知道 这些free toxin的IC50 都
: 在 pM range, 对正常细胞的杀伤力尤其显著。杀敌壹千自损三千。如楼上所说的
: toxicity over efficacy, 这样的后果，就是 narrow therapeutic window between
: maximum tolerated dose and the minimum effective dose.
: 当然，最大化药效当然希望有bystander killing effect, 这也是第三代ADC设计了
|
f*********e
发帖数: 1144 | 56 现在大家都往cys 上靠，Seattle vc-mmaX 系列估计賺翻了。
Solid tumor 有什么特殊难以渗透的呢？ 血液循环把药物带不到那儿！
lysine
【在 b****u 的大作中提到】
: 这可以说是第一代ADC 的想法
: ADC的一条分支是 结合radiotherapy, antibody conjugeated radio toxin. 基本上
: 是利用了antibody 的靶向性。
: 而mylotarg 的最初设计思路也是利用 癌症病灶区的一个 特性，偏酸性环境， 设计了
: 易酸解的linker, 体外实验都不错，一进体内 就大量dissociate, 而且当年的lysine
: conjugation 是非常的random and hetergenous. 要知道 这些free toxin的IC50 都
: 在 pM range, 对正常细胞的杀伤力尤其显著。杀敌壹千自损三千。如楼上所说的
: toxicity over efficacy, 这样的后果，就是 narrow therapeutic window between
: maximum tolerated dose and the minimum effective dose.
: 当然，最大化药效当然希望有bystander killing effect, 这也是第三代ADC设计了
|
t*d
发帖数: 1290 | 57 I know. But if the drug was correctly delivered to tumor niche by ADC, I
thought that it would NOT be that important to have ADC be internalized or
not, because the concentration at tumor site should be much higher than at
other parts of body.
unloading,
【在 f*********e 的大作中提到】
: it's more about toxicity issue than efficacy if there is off-site unloading,
: I think
:
: be
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t*d
发帖数: 1290 | 58 Thanks!
lysine
【在 b****u 的大作中提到】
: 这可以说是第一代ADC 的想法
: ADC的一条分支是 结合radiotherapy, antibody conjugeated radio toxin. 基本上
: 是利用了antibody 的靶向性。
: 而mylotarg 的最初设计思路也是利用 癌症病灶区的一个 特性，偏酸性环境， 设计了
: 易酸解的linker, 体外实验都不错，一进体内 就大量dissociate, 而且当年的lysine
: conjugation 是非常的random and hetergenous. 要知道 这些free toxin的IC50 都
: 在 pM range, 对正常细胞的杀伤力尤其显著。杀敌壹千自损三千。如楼上所说的
: toxicity over efficacy, 这样的后果，就是 narrow therapeutic window between
: maximum tolerated dose and the minimum effective dose.
: 当然，最大化药效当然希望有bystander killing effect, 这也是第三代ADC设计了
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b****u
发帖数: 2771 | 59 贵公司是P 家吧,
那三期的trial 还舍不得扔，FDA都hold不住了。
稳定性是相对的，这几代ADC 这hydrazone liner是最不稳定的，应该是公认的吧
mylotarg之后 的hydrazone linker ADC基本都是降低dosage,
毒性小了， 药效也不显著了。 还是早死早超生的好
ADC
【在 d***e 的大作中提到】
: Hydrazone linker其实没有那么不稳定，但是这么说的人太多了，弄成了主流理论了。
: Mylotarg不稳定的主要原因是drug load distribution不好，现在有几个在临床的ADC
: 同样用的是hydrazone linker,但是各种指标都还不算差。
:
: lysine
|
f*********e
发帖数: 1144 | 60 The reason for the whole conjugate to get internalized is to get the drug
into the tumor cell which expressed the receptor biomarker. You need the mAb
to be the carrier and stay long enough for a good PK profile.
Well, I am not 100% sure. I am not a biologist, I am in process dev.
Maybe others who are expert on this can make a comment.
【在 t*d 的大作中提到】
: I know. But if the drug was correctly delivered to tumor niche by ADC, I
: thought that it would NOT be that important to have ADC be internalized or
: not, because the concentration at tumor site should be much higher than at
: other parts of body.
:
: unloading,
|
|
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f*********e
发帖数: 1144 | 61 当初Mylotarg 50% 的 unconjugated Ab 是怎么通过control system 的啊。。。是
beach scale 就酱紫，还是生产的问题啊？
搞得现在agency 把其他的都盯地死死的，日子难过。
【在 b****u 的大作中提到】
: 贵公司是P 家吧,
: 那三期的trial 还舍不得扔，FDA都hold不住了。
: 稳定性是相对的，这几代ADC 这hydrazone liner是最不稳定的，应该是公认的吧
: mylotarg之后 的hydrazone linker ADC基本都是降低dosage,
: 毒性小了， 药效也不显著了。 还是早死早超生的好
:
: ADC
|
b****u
发帖数: 2771 | 62 水果猪的意思应该是
antibody 将近100个lysines， 这conjugation rate 居然如此低
【在 d***e 的大作中提到】
: 这种东西最重要的不就是consistancy嘛，只要每个batch做出来都是同样的profile在
: 当年就可以被认可了。
|
b****u
发帖数: 2771 | 63 microvascular resistance
slow passive diffusion of AB
plasticity and hetergenity of peripheral and core tumor tissue
还有其他， 我还是抛砖引玉， 等大牛们来说吧
【在 f*********e 的大作中提到】
: 现在大家都往cys 上靠，Seattle vc-mmaX 系列估计賺翻了。
: Solid tumor 有什么特殊难以渗透的呢？ 血液循环把药物带不到那儿！
:
: lysine
|
f*********e
发帖数: 1144 | 64 Sounds fair enough :)
So a batch with even better quality would result a rejection.
【在 d***e 的大作中提到】
: 这种东西最重要的不就是consistancy嘛，只要每个batch做出来都是同样的profile在
: 当年就可以被认可了。
|
f*********e
发帖数: 1144 | 65 hehe, I didn't think that deep and related to conjugation oppcupancy.
Mylotarg was the first ADC 13 years ago, it served the purpose in the
history already:)
I didn't even know if the case were all the batches consistenly showing ~50%
unconjugated Ab or just some batches where something went wrong and didn't
got controlled for in the control system.
【在 b****u 的大作中提到】
: 水果猪的意思应该是
: antibody 将近100个lysines， 这conjugation rate 居然如此低
|
s****i
发帖数: 5469 | 66 solid tumor比hematologic maligancy是不是也更容易受到hypoxia影响？
【在 f*********e 的大作中提到】
: 现在大家都往cys 上靠，Seattle vc-mmaX 系列估计賺翻了。
: Solid tumor 有什么特殊难以渗透的呢？ 血液循环把药物带不到那儿！
:
: lysine
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O*******f
发帖数: 926 | 67 genetech 的ｍＡｂ技术是一流的。ｍＡｂ的活性，他们的是最好的，结合力是最强的
。他们还可以将特定位点的 硫Ｓ－Ｃｙｓ 变成 硒Ｓｅ－Ｃｙｓ，据其报道，此氨
基酸的化学活性也高于Ｓ－Ｃｙｓ；挂上药物分子，化学反应条件也容易和温和。
seattle genetics 的 cleavable ｌｉｎｋｅｒ 是一流的。那个 ｃｉｔ 三肽，
对于酶水解，是最好最快速最完全的。结合１，６－消除，释放药物，几乎是 ｕｎｂ
ｅａｔｂｌｅ。
另外，ＭＭＡＥ可能是迄今最毒的小分子之一。据说一个ＭＭＡＥ分子搞定一个细胞。
求真相。
ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ的小分子药物的毒性，也是一流的。为了和抗体连接，ＤＭ分子上
加了些二硫的官能团，毒性居然更强，简直是逆天了：因为往往这类的化学修饰１００
％会损伤其毒性，比如ｄｏｘｒｕｂｉｃｉｎ和ｔａｘｏｌ。ＤＭ１真是个运气。
可我还是想 ｂｅａｔ ａｌｌ ｏｆ ｔｈｅｍ。
求认识大牛们。 |
s**********8
发帖数: 25265 | 68 推荐水果猪猪, 大牛前体.
【在 O*******f 的大作中提到】
: genetech 的ｍＡｂ技术是一流的。ｍＡｂ的活性，他们的是最好的，结合力是最强的
: 。他们还可以将特定位点的 硫Ｓ－Ｃｙｓ 变成 硒Ｓｅ－Ｃｙｓ，据其报道，此氨
: 基酸的化学活性也高于Ｓ－Ｃｙｓ；挂上药物分子，化学反应条件也容易和温和。
: seattle genetics 的 cleavable ｌｉｎｋｅｒ 是一流的。那个 ｃｉｔ 三肽，
: 对于酶水解，是最好最快速最完全的。结合１，６－消除，释放药物，几乎是 ｕｎｂ
: ｅａｔｂｌｅ。
: 另外，ＭＭＡＥ可能是迄今最毒的小分子之一。据说一个ＭＭＡＥ分子搞定一个细胞。
: 求真相。
: ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ的小分子药物的毒性，也是一流的。为了和抗体连接，ＤＭ分子上
: 加了些二硫的官能团，毒性居然更强，简直是逆天了：因为往往这类的化学修饰１００
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O*******f
发帖数: 926 | 69 我pm大牛了，没人理我。
土豪，我们做朋友吧。
【在 s**********8 的大作中提到】
: 推荐水果猪猪, 大牛前体.
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s**********8
发帖数: 25265 | 70 一杯纸!
【在 O*******f 的大作中提到】
: 我pm大牛了，没人理我。
: 土豪，我们做朋友吧。
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v**********m
发帖数: 5516 | 71 呵呵，这个我也听说了。
【在 d***e 的大作中提到】
: 俺们公司这方面的现状是: run out of target
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o****3
发帖数: 5100 | 72 我是做小分子的，现在有个机会去做adc。
不过给我的感觉adc全是bio的人领头，好像我们作化学小分子的说不上话，不知道要是
我们进去后，应该在那些方面努力可以帮助项目。
【在 b****u 的大作中提到】
: microvascular resistance
: slow passive diffusion of AB
: plasticity and hetergenity of peripheral and core tumor tissue
: 还有其他， 我还是抛砖引玉， 等大牛们来说吧
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b****u
发帖数: 2771 | 73 你也来做这块了？
说句实话， 做payload合成，毒性太大，
做conjugation的还是挺有话语权的，如果自己在做些chracterization,那地位还是挺
高的。
【在 o****3 的大作中提到】
: 我是做小分子的，现在有个机会去做adc。
: 不过给我的感觉adc全是bio的人领头，好像我们作化学小分子的说不上话，不知道要是
: 我们进去后，应该在那些方面努力可以帮助项目。
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o****3
发帖数: 5100 | 74 没办法，小分子风雨飘摇的，另外想做点新东西。
payload合成都是小分子作的，我就是做小分子也避免不了，祈求多福吧。而且真的做
adc了，估计payload合成反而会减少，和其他项目的人多交流吧，用他们的分子吧。
我还没有深入研究，好像conjugation是engineer做的，不过化学很容易，回头要是定
下来，再多多请教。
【在 b****u 的大作中提到】
: 你也来做这块了？
: 说句实话， 做payload合成，毒性太大，
: 做conjugation的还是挺有话语权的，如果自己在做些chracterization,那地位还是挺
: 高的。
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f********e
发帖数: 1984 | 75 Agreed.The most important feature of a solid tumor is that it has very high
interstitial pressure.
【在 b****u 的大作中提到】
: microvascular resistance
: slow passive diffusion of AB
: plasticity and hetergenity of peripheral and core tumor tissue
: 还有其他， 我还是抛砖引玉， 等大牛们来说吧
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