c*********7
发帖数: 148 | 1 克隆了一个GPCR的gene，发了science，已经很牛了！ |
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A*****1
发帖数: 1029 | 2 stevens开作坊而已，有什么技术？
合作的文章creative的 T4L 融合技术是kobilka实验室发展的，stevens只管结晶
然后stevens用同样的技术作坊式生产，解了一大堆别的GPCR的inactive的结构而已，
根本没有depth，也没有发展任何有推动性的方法，怎么可能拿诺奖呢 |
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d******1
发帖数: 709 | 3 at least he can claim one GPCR structure per two years. |
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A*****1
发帖数: 1029 | 4 貌似他也没做mutation
thermostable mutation是英国还是哪个国家的人做的
stevens就是纯作坊生产，用同样的别人发展的技术大规模的解不同的GPCRs结构， |
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m*b
发帖数: 1421 | 5 steven本身就没戏
在那两篇science前
kobliak自己发了片nature的
尽管没有用t4l fusion的技术
但是那篇nature的那个结构才是第一个gpcr结构
这基本就奠定了steven只能跟着打酱油的命运了
而且science上讲的很清楚
tl4的技术是koblika的贡献
stevens的贡献是长晶体和解结构方面的
这明显就是知道以后会拿nobel
赶紧把个人贡献讲清楚
免得以后扯皮
估计steven自己也清楚的很
所以拼命开公司赚钱去了
Kobilka |
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s*******a
发帖数: 11 | 6 同意楼上的。（2,4,6,8,9,10,11）
1. No innovation was done in Stevens lab. Not even LCP, Martin Caffrey
modified the technology to for the success. Actually the machine they used
for crystallizing b2-T4L is from Martin Caffrey while Martin's name was not
even mentioned in the paper.
2. The innovation from Kobilka lab include T4L-fusion, nanobody stabilizing
active conformation, antibody to get the first structure, and believe me,
more is coming; and from collaborators, which Brian Kobilka emphasized ever... 阅读全帖 |
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r******g
发帖数: 600 | 8 今年nobel化学奖的那师徒两人，名正言顺啊~ 他们的GPCR的结构解析已经被广泛的运
用于药物开发，大量的small molecule分子都已经用于clinical trial了啊
我不是crystal guy,但是我的认识就是：
1. 终有一天，我们可以通过蛋白序列100%准确预测蛋白结构，蛋白interactions
2. 某个蛋白被解析之后，人们会做high-thoughput screening，他们可以找出high
affnity的小的化学分子，然后可以modify 小分子以后用于蛋白抑制剂~ 很多癌症细胞
重要survival/growth signaling中的tyrosine kinase不就是被解析了，然后制出了很
多重要的小分子抗癌药吗？
3. 认识最基本的细胞内蛋白功能和细胞机制~ 例如，RNAP的作用之类 |
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a****k
发帖数: 1130 | 9 This topic becomes interesting, and complicated right now. Potentially, you
can make it big. wanna discuss in detail?
Also, is ttx-3 required? and tax-4?
GPCR |
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a*******n
发帖数: 156 | 10 照lz这说法，GPCR很多体内ligand都找到了，你能告诉我GPCR151的ligand是什么吗？
别告诉我找不出来，途径在那，方法在那，你干就是了。 |
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a*******n
发帖数: 156 | 11 我说的是gp120跟CXCR4的接合情况就是gp120的loop插入到CXCR4的筒装结构中，但是
CXCR4没有转运通道，因为它是GPCR
至于其它的，我只是说出一种可能，因为我既不知道NTCP的结构，也不知道Pre-S1的结
构。
cxcr4 |
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e****s
发帖数: 1125 | 12 大家提到Kobilka不就是说解出了GPCR和beta2-Gs复合物的结构？一点也不掉价啊。 |
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b******k
发帖数: 2321 | 13 说他解了GPCR的结构 和说他接了一个膜蛋白的结构 是一个意思么？ |
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b******k
发帖数: 2321 | 14 这怎么就成了纠缠字句了？解了GPCR的结构这是生物学的大事 说出名字来大家就明白
，说解了几个结构，这句话除了说明做了些难度大的工作以外什么信息量都没有，我相
信没有一个科学家会希望别人记住自己做了些很难的工作发了点高影响因子paper,而对
自己做
的具体贡献一无所知或者根本不屑一顾。
这些讨论和颜mm本人的学术无关 |
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l**********1
发帖数: 5204 | 15 那颜JJ/MM Nobel nominated soon?
joke or kidding?
>目前已经发现有一千多个“G蛋白偶联受体”。由于它们具有非常重要的生物学功能，
市场上有约50%的药物都是针对这个蛋白家族。科比尔卡教授通过解析β-肾上腺素受体
的蛋白结构，为同家族其他“G蛋白偶联受体”提供了结构的方法，从而为研发相关药
物提供了结构基础，因此他的研究发现具有非常重要的意义
-----
more pls try refer
>
在一个小时左右的报告中，科比尔卡教授以从容平缓的语气，讲述了他过去20多年来所
开展的β2肾上腺素受体蛋白结构的研究及其重要发现。据介绍，β2肾上腺素受体是超
大蛋白家族——“G蛋白偶联受体”中的一员，目前已经发现有一千多个“G蛋白偶联受
体”。由于它们具有非常重要的生物学功能，市场上有约50%的药物都是针对这个蛋白
家族。科比尔卡教授通过解析β-肾上腺素受体的蛋白结构，为同家族其他“G蛋白偶联
受体”提供了结构的方法，从而为研发相关药物提供了结构基础，因此他的研究发现具
有非常重要的意义
“同济大师讲坛”又迎诺贝尔奖得主。1月18日下午，四平路校区逸... 阅读全帖 |
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e****s
发帖数: 1125 | 16 真是有些狭隘了。刚听完更大的牛Kobilka的报告，人家就为了解决一个问题，而且希
望把这个问题反反复复做，不同方法做。GPCR是如何被active的。 |
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b******y
发帖数: 627 | 17 The first is Nobel-prize winning work. The second is the first ever GPCR
structure. etc.
Although I don't have a detailed statistics, my impression is that most CNS
structure papers have less citation #s than the journal's impact factor.
and
org |
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g********e
发帖数: 46 | 18 大约两个月前给Kobilka发的信询问他实验室有没有薄厚的位置，前两天收到他的回信
要推荐信。虽然离加入他实验室八字还没一撇，不过还是想在这里问一下他实验室的情
况。
（1） 他的为人怎么样？
（2）看他们是夫妻店，实验室的气氛怎么样？
（3）现在跳进做GPCR 晶体结构的领域前途怎样？
我自己也在网上做了一下研究，发现他的实验室没有培养出很多faculty, 不知道是什
么原因，欢迎有知情的同学参加讨论。我自己手上现在有一两个小offer, 等博士论文
提交之后有时间来写个总结回馈一下我们生物版。 |
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g********e
发帖数: 46 | 19 谢谢gopher 的回复。 我感觉即使在他的lab, 做GPCR的结构也是很难的，要做好呆4－
7年的准备.
呆这么长时间，老板人是否nice 以及实验室大环境应该是一个很重要的因素，有了解
的同学欢迎来讲一讲。 |
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b***n
发帖数: 36 | 20 夏天来了，呆空调房里，却是整天的冒冷汗
感觉情绪有些失控
被老板断粮几个月了，毕业的时间却依然不能敲定，
卡里剩的钱大概够大半个月的饭钱
房租还没有着落，
生物实在不是穷B该干的事情
出来之前跟比较犀利有激情的老板混过，所以总期望能轰轰烈烈做点科研
结果找了这么个老板，注定了要是悲剧（条件不是太好，没拿到其他地方）
这边老板的权力比较大，从招生到毕业到口粮全都是老板说了算
所以聪明的学生会比较讨好老板欢心
老板跟学生关系类似于婆媳，这东西要是恶开始真是能要命
然后也讲不清啥道理
几个字概括下我老板：脑满肠肥，未婚无后，不确定有无固定性伴侣，人多的时候会害
羞，系里较孤立。
总之，老板要是存心要搞学生，学生是没啥反抗的途径的，
咱很不幸地属于被存心搞死的那种，
心有点大，老想做大一点的东西，对老板的某些实在是狗屁不通的想法表现过不屑
还有就是早上起得不大早（不过咱每天至少在实验室呆12个小时），也很遭忌。
不过总的来说，一个人要是看另外一个人不爽，那是很难改观的
事情就是这么个样子的，我老板基本上三个月威胁开我一次（多半是因为实验没有做出
来，自己该死，觉得那些看起来就知道有结果的烂pr... 阅读全帖 |
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A******y
发帖数: 2041 | 21 I might sound harsh. However, I will give you some suggestions on how to
get your money and degree.
Since I don't know what institution you are from, here is what you need to
do. All biomedical institutions with a graduate program agree to obey AAMC
graduate student and adviser compact. Part of the compact guarantee your
support for a specific period. Some schools as a whole guarantee stipend
for 5 years as long as you are in the program (i.e. Brown University). So
do some google searches on... 阅读全帖 |
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e*******r
发帖数: 275 | 23 请问版上哪位可不可以refer我一些审稿机会，最近心力交瘁，急需申请绿卡。先谢过
了。
方向大致是dendritic spines, dendritic spine morphology,actin, cytoskeleton,
receptor tyrosine kinase, opioid receptors, GPCR, functional selectivity,
arrestin recruitment. etc.
a**********[email protected] |
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b******1
发帖数: 12 | 24 Not a big deal, she just copy and paste her work in Scripe. The methods for
Class A GPCR is very mature now. |
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J****S
发帖数: 15 | 25 Pls contact : d******[email protected] for more information
Report to: Head of in vitro Biology
Description:
Looking for a highly experienced and motivated Scientist with a strong
cellular and molecular pharmacology background to lead the In Vitro
Pharmacology group.
The successful candidate will play a leadership role in the company
including building up an internal team, leading projects in a
multidisciplinary team, as well as efficiently interacting with clients to
drive project success.
The can... 阅读全帖 |
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n**********u
发帖数: 77 | 26 这个是什么信号？怎么解读。
辣和热
辣和热在物理上完全不同，但是
为什么英文问食物有多辣（spicy），可以用多热（hot）？
原因是进食辣味物体时，人的口（和唇）可以同时有两种感觉：
辣和热；
不过，辣味并不提高口腔（或唇）的温度。
那么，为什么人同吃辣椒时会同时感到辣和热？
这一司空见惯的“常识”，其原因在1997年被揭开。
旧金山加州大学（UCSF）的David Julius教授，于1980年代在Richard Axel实验
室开始用当时算比较新的方法（表达克隆，expression cloning）寻找五羟色胺的受体
。十几年后，他继续用这一方法，改为寻找辣椒素（capsaicin）的受体，于1997年找
到了一个被辣椒素激活的蛋白质分子VR1，而且发现VR1还被加热所激活，因为辣椒素已
知与痛觉通路有关，所以这一工作，同时揭开了温度感受的机理（Caterina et al.,
1997）和痛觉的外周感受的部分机理，其中痛觉的研究当时还需后续实验（如Julius实
验室的Tomi... 阅读全帖 |
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h****9
发帖数: 36 | 27 GPCR结构也没有暴增吧，现在一共只有不到20个结构，平均每年2-3个。 |
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e****s
发帖数: 1125 | 28 我不是做结构的。好像现在femtosecond X-ray也很强大了，ASU等地有设备。 我听这
么说他们解了十来个，也是嘴张老大。
非常同意你说的，不同状态的GPCR更有价值。我本人非常关心那几个复合物的结构。所
以我说今年最大的成就是Eric Xu的Rh-arrestin复合物结构。这个是非常难的。 |
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c**a
发帖数: 94 | 29 我们化合物理论上是走Gi/o的, 在S35-GTPgS binding实验中,跟传统的ligand一样有效
, 但是在全细胞cAMP assay里特弱, 大概是标准化合物的百分之一吧, 请问这大概会是
什么原因啊?谢谢 |
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e****s
发帖数: 1125 | 30 这个评价有点夸张。
Kobilka获奖不仅仅是Beta-2R的结构，还有更难的Beta-2-G protein complex和他在这
个领域众多开拓的贡献。GPCR这些年的发展，在制药领域的重大意义，得奖是迟早的事
情。
Glut1完全不了解。 |
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k*****n
发帖数: 417 | 31 做结构的来评价一下这个成果的意义到底如何？人源膜蛋白晶体确实很难得到，但不至
于解出一个晶体就得诺贝尔奖吧？
这个评价有点夸张。
Kobilka获奖不仅仅是Beta-2R的结构，还有更难的Beta-2-G protein complex和他在这
个领域众多开拓的贡献。GPCR这些年的发展，在制药领域的重大意义，得奖是迟早的事
情。
Glut1完全不了解。 |
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a******g
发帖数: 71 | 33 结构信息对于药物当然不是绝对必要的，GPCR的结构解不出来那是没有办法，但是有了
结构信息绝对对于药物的机理有更深刻的认识，比如针对drug resitant mutant修改结
构之类，HIV protease inhibitor就是很典型的例子。 |
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V******t
发帖数: 444 | 34 比如所里系里的seminar，是跟自己相关的才去，还是沾点边的才去，还是都去，还是
都不去？
比如啊，做酵母分裂的人，会去听做神经认知的seminar吗？做GPCR的人，会去听DNA甲
基化有关的seminar吗？隔壁系里有个做Brown Fat的seminar，做老鼠干细胞的人会跑
去听吗？ |
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e****s
发帖数: 1125 | 35 膜蛋白的conformational changes仍然是充满巨大挑战的课题。
楼上牛人回复的生物物理方法总结非常好。这方面你可以参考下Brian Kobilka在GPCR
的几篇文章，他用Bimane特异标记。Bimane特别适合膜蛋白，因为对微环境的变化非常
敏感。也可以做Quenching，但那需要有蛋白结构来设计。
dimer |
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e********r
发帖数: 147 | 36 Bimane，新名词。谢谢，我去学习一下......
GPCR |
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s******c
发帖数: 331 | 37 跟药物和疾病相关重要membrane proteins，比如ion channels，GPCRs，EGF
receptors，cytokine receptors等signaling，molecular mechanisms的研究 |
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S***J
发帖数: 1210 | 38 这么说我同意，施绝不会在没有产出的情况下搞一个蛋白好多年的。
我反感的是你们不喜欢施一公的做法就说清楚点，别tm一天到晚的鄙视结构这个学科。
我所说的就是这两位被你们奉为神明的人物也tm的是靠结构拿的诺奖，这一点上别扯什
么别的幺蛾子。
何况，就算是施一公的这种做法，也比无数一辈子搞一个问题的lab强了不知道多少倍
。没办法，天资和勤奋都不在一个量级上。
GPCR |
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i****g
发帖数: 3896 | 39 没人否认b2AR的复合物结构是kobilka师徒俩获奖的一个重要原因，但现在强调的是和
他们对GPCR结构和功能一系列的长期深入研究分不开。你的论点就是施一公或颜宁不停
挖坑，啥时候运气好解出来一个类似bAR这样的结构就等着得炸药奖了。
这些我听他老板的报告都听腻了，还我知道不知道。。。
大哥，我从没否认他很多年来的贡献，但是你事实求是地说，K能拿奖结构是不是最重
要的推手？看不上施一公就说看不上施一公，md老是攻击整个学科的人，不知道是什么
心理。结构就算以后不能拿奖，又so what，评价一个学者的贡献也不只是诺奖一条。
force
biphysics |
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s******c
发帖数: 331 | 40 一个GPCR和arrestin complex的结构，72个作者，超过20个不同的单位，通讯作者就一
个，刚回上海药物所的。2013年年底投的，然后今年上半年接受的。
几乎用了所有的结构生物学尤其是crystallography里最advanced的技术手段，然后加
上一堆的很新潮的biophsyics的data，算是可以放在教科书里的经典例子。review应该
很难，能真正明白全部的这些技术手段的原理，局限以及他们的结论怎么互相印证互相
补充，或者说完全看懂这篇文章的前因后果的，估计也没几个人。 |
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s******c
发帖数: 331 | 41 这个，非磷酸化receptor都和arrestin有robust的作用，那G protein怎么办？多数的
GPCR的C terminus都是结合arrestin重要的位点，磷酸化与否是arrestin结合的关键因
素，虽然有些例外。receptor和arrestin结合不稳定并不是指affinity，而是整个过程
非常的dynamic，传统的观念，也是这篇文章的point，就是arrestin结合C terminus，
然后再构象变化结合到G protein结合位点上。但实际上，很多receptor结合arrestin
但是不internalize，或者结合arrestin但是没有arrestin signaling，这些都不是这
个简单的模型可以回答的，实际结合过程可能更为复杂，不是一个单一或均一affinity
的状态，甚至还有可能需要其它蛋白的帮助。如果真affinity很高，这篇文章里也不会
把他们fuse在一起。另外lipid肯定是有作用的，很多细胞外研究他们相互作用的都要
把receptor构建到lipid bilayer的环境里，可能我孤陋寡闻，但是我还没见过直接在
d... 阅读全帖 |
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i***0
发帖数: 160 | 42 忍不住跳出来，这文章有问题。rhodopsin要在有retinal结合的情况下并且被光激发后
磷酸化才结合Arrestin。而该结构中的opsin没有结合retinal，并且做了众多突变以稳
定结构。说句实在的，在单体结构都已经解出来的背景下，这玩意儿提供了多少新的可
信信息就值得推敲了，技术堆砌也不能弥补这样一个大的设计问题。虽然目前为止，所
有GPCR复合物都有类似问题，也不代表这个问题可以忽略不计。 |
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s******c
发帖数: 331 | 43 诺奖的工作在于原创性，突破性，而不是完整性，第一个膜蛋白钾离子通道结构，第一
个核糖体结构，第一个RNA polymerase结构，第一个GPCR signaling complex结构，都
不是完整的有包括各个构象结构的工作，从这方面来说，MRC的Nagal和马普的那个名字
很难念的哥们的工作更有突破性和原创性。
不过施一公做的这个，确实是目前最全面的分辨率最高的结构，如果spliceosome靠结
构得奖，我个人觉得一公的这个应该要得。话又说回来，ribosome结构得诺奖的，30S
亚基结构得了，50S亚基结构得了，偏偏全部的70S整体结构没得，UCSC的那位非常的郁
闷，从意义上来说，70S整体的结构意义显然远大于每个亚基的。就膜蛋白结构来说，
oregon的一位大牛对于transporter和channel的工作完整性和意义我认为大过所有人，
synapse上的几乎所有重要的通道，gaba，glutamate，glycine，dopamine等，都是他
做的，他2009年一篇讲AMPA结构的文章，Nature给他的正文里配了12个figure，整篇文
章占了十多页页纸，我至今... 阅读全帖 |
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v**********m
发帖数: 5516 | 44 现阶段的药厂里，结构生物学用处不大是实情。大部分药都是高通量筛选出来。
要说到水平，药厂里自动化程度很高，效率非常高，制备蛋白分子和鉴定都可以使用外
包服务，质量控制非常好。据说，很多靶分子，包括GPCR的结
构已经在药厂的手里，可是他们不愿公开。计算化学的牛人也是一堆一堆，分子运动模
拟是个大难题，就现阶段的水平而言，实用的可能性基本不大。 |
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v**********m
发帖数: 5516 | 45 你要是说Kobilka Lab还靠谱些，他确实是gpcr研究的大组，各种手段都有，结构生物
学只是他们的一块。我前文里建议的实验室就是这种类型。
一共那种基因组结构生物学实验室，那个热门好做就快下手。他们的功能最多做两个生
化实验，测测分子间affinity或efficacy就完了。让他正经对某个分子做大量的功能实
验，包括细胞水平和动物水平的功能分析，以他打一枪换一个地方的策略，那他的手得
有多长啊。
说到药厂，pfizer拎包买药，还是业界大牛，手里有数十个B的美元cash，lipitor就是
买来的产品。为获取知识的前期基础研究都往学校转，大公司基本不做这部分。有点开
发苗头的学界项目一般就找风投开个小公司，一期临床批文下来后，大药厂就来买。
genentech那种重视前期研发的公司是孤例，里面的人还觉得自己还在学校。题外话，
谢谢genentech收留了被裁员的lipitor之父。以现在的形式看，拎包买药和内部研发那
个对药厂利益大，还真看不出来。
大药厂里做后期development的员工明显比前期苦哈哈的员工爽，钱多，经验值钱，经
常跳槽涨工钱，很多牛人还可以开consul... 阅读全帖 |
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e****s
发帖数: 1125 | 46 94年 G protein,
12年 GPCR |
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t*******3
发帖数: 2005 | 48 他原来做这个的？
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本实验室将运用蛋白质生物化学和结构生物学方法（ 包括蛋白质晶体学，蛋白电镜和
核磁共振等） 来研究跨膜细胞信号传递的分子机理，主要的研究领域包括（ 但不局限
于）植物激素受体，病毒与宿主的识别， 以及人类的重要的神经受体如GPCR蛋白等。
在生物化学、 蛋白质化学和结构生物学方面经验丰富者将得到优先考虑。
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科学网上薛宇说那个磁蛋白原来是其他人的烂尾工程，做不下去了，给谢做的。也有可
能动物迁徙之类的课题应该比较讨他的老婆喜欢？ |
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R****n
发帖数: 708 | 49 最近转了个miR到膀胱癌细胞里，和control比较的时候确实看到增殖速度变快了。但是
初步做了几个常见的pathway,发现在转入的细胞里p-ERK,p-cMyc,p-mTor,p-c-raf反都
下降了，PTEN,p-Akt,FGFR1/3, p-MEK1都没有什么变化。我做了两次，结果是一样的。
我背景不是生物的，希望大家能给点建议。还有什么比较大的跟增殖速度相关的蛋白可
以试试。
targetscan的结果有个GPCR,G-protein跟增殖速度关系大不？ |
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G*****7
发帖数: 48 | 50 结构生物学，细胞生物学。生物化学。发育生物学等
站内联系，随时提供简历
10包子酬谢！
谢谢大家 |
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