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发帖数: 6388 | 1 http://science.caixin.com/2020-03-20/101531574.html
【财新网】（记者 杨睿）新冠病毒在繁殖倍增的过程中若发生了基因突变，会否影响
其感染能力？3月17日，论文预印平台bioRxiv上发表了一篇与新冠病毒的受体结合结构
域（RBD）突变有关的研究，称突变增强了新冠病毒表面刺突蛋白的结构稳定性，突变
病毒株与受体结合的亲和力显著增强。论文作者强调，病毒的传染性还受其他因素的影
响，尽管如此，传染性提高应该是大概率事件。
这篇题为《从流行的新冠病毒序列中发现的RBD突变会增强刺突蛋白结构稳定性及
传染性》的论文，由南方医科大学公共卫生学院教授张其威、暨南大学生命与健康工程
研究院张弓共同担任通讯作者。研究团队从公共数据库（NCBI GenBank和GISAID等）下
载了244条新冠病毒毒株的基因序列全长，并筛选出S蛋白及其RBD区域发生突变的序列
进行分析。从研究者绘制的毒株序列分布地图来看，现阶段这244个新冠病毒毒株中绝
大多数毒株的S蛋白受体结合结构域（RBD）没有发生突变。只有10条序列在RBD区域存
在氨基酸突变，它们分别采集自武汉、深圳、香港、英国、法国和印度。
为什么要聚焦于病毒S蛋白上的RBD突变呢？从病毒结构与感染机制来看，此前已有
不少研究表明，新冠病毒与SARS病毒一样，都是通过病毒表面的S蛋白（也叫刺突蛋白
）与人体细胞的受体ACE2（血管紧张素转换酶2）结合才能成功入侵细胞。就像一把钥
匙对应着一把锁，S蛋白就是新冠病毒打开人体细胞的钥匙。如果进一步观察S蛋白，会
发现它有两个功能单位——S1和S2蛋白亚基。S1负责与细胞受体结合，有助病毒附着在
宿主细胞的表面；而S2则负责病毒与细胞膜的融合。
在S1蛋白上有一段区域直接与受体ACE2结合，被称为受体结合结构域（RBD），由
300多个氨基酸构成。由于仅靠RBD就可以紧紧附着在细胞受体上，研究者认为，RBD就
是病毒与受体结合的关键因素，同时也是病毒宿主范围、趋向性以及感染能力的决定性
因素。
研究者对这10条RBD存在突变的基因序列进行分析发现，其中9条与全球首个公布的
新冠病毒原始毒株相比只发生了1个氨基酸的突变（突变体分别是R408I、F342L、V367F
、W436R），另外一条采集自深圳的序列（Shenzhen-SZTH-004）则发生了2个氨基酸的
替换（N354D和D364Y）。
那么这些突变是否会引起蛋白质结构与功能的改变呢？研究者又对新冠病毒的RBD
突变体进行了分子动力学的模拟计算，以评估RBD突变体与人体细胞受体ACE2的结合能
力。结果发现，有3个突变体（分别是双突变N354D和D364Y、V367F、W436R）在数据上
的差异引人关注，表明它们与受体结合的亲和力（affinity）有了显著提高。在物理化
学中，亲和力的强弱由平衡解离常数（KD，单位是纳摩尔每升mol/L）来表示，有时也
简称“亲和力常数”。通常而言，解离平衡常数数值越小，亲和力越大。武汉原始毒株
的KD为14.7nM，而上述三个突变体的KD则分别为0.12nM、0.11nM、0.13nM，与原始毒株
KD值相差两个数量级，表明突变病毒的亲和力在显著提升。研究者进而发现，亲和力提
升的结构基础是，这三个突变体RBD的β-折叠结构获得了稳定，从而增强了S蛋白的结
构稳定性。
有自媒体公号在译介这篇研究时，使用了《南方医大新发现：新冠病毒新突变与受
体结合力可能提高上百倍》这样的标题，也使论文受到不少争议。一方面，有人担心结
合力若真提高上百倍会对控制疫情构成巨大挑战。另一方面，也有学者指出，不应该使
用结合力这样的词语误导读者。复旦大学生命科学学院教授黄强向财新记者介绍，在抗
体—抗原结合作用的实验测定中，他更倾向于将平衡解离常数翻译成“结合亲和性”。
否则容易与物理化学中定义的相互作用力大小混淆，造成误读。
3月20日早晨，该文通讯作者、暨南大学生命与健康工程研究院张弓教授向财新记
者介绍，论文中所使用的词是affinity，自媒体文章翻译称“结合力”是不对的，正确
的术语应为“亲和力”。而“亲和力”中的“力”是“能力”的意思，并不是力学概念。
张弓解释称，KD的单位mol/L是浓度单位，不妨看成浓度。那么KD的直观物理意义
是——复合体在KD这个浓度下，有一半的分子处于结合状态。以新冠病毒的实际数据为
例：武汉原始病毒株的KD=14.7nM，即当病毒蛋白浓度为14.7nM时，有一半的ACE2能与
病毒蛋白相结合。突变了之后，KD=0.11nM，即当病毒蛋白浓度为0.11nM时，有一半的
ACE2能与病毒蛋白相结合。这意味着，突变之后，只需要百分之一不到的病毒蛋白数量
（可以等效为病毒粒子数量），就能达到同样的结合效果。因此突变增强传染性，是很
明显的事情。
他还提出，突变一两个氨基酸就让蛋白质的亲和力增加百倍的例子并不少见。有关
注HIV病毒抗体的研究发现，仅仅是94位的Phe突变为Ala，突变了一个氨基酸，就将其
亲和力提高了80倍。
张弓也强调，病毒亲和力提高100倍并不意味着传染性提高100倍，因为RBD与ACE2
的结合虽是新冠病毒感染人体必不可少的第一步，但要达成真正的感染还有很多其他步
骤，且受其他因素的影响。尽管如此，传染性提高应该是大概率事件。
“其实这也很好理解，在严厉的隔离防控之下，病毒很难接触到易感者，所以病毒
如果不能突变出高传染性，没多久就灭绝了。如此大的防控压力，筛选出‘超级病毒’
是完全可以理解的，正如强大的抗生素压力能筛选出超级细菌一样”，张弓说。
研究团队还发现，在这10条RBD存在突变的序列中，有6条都发现了突变体V376F，
它首先是在香港，之后又在5个从法国采集的毒株序列中被发现。研究者认为，鉴于RBD
是高度保守的，在法国与香港的病毒基因序列中都发现V367F突变体，这点对认识病毒
传播很重要。这也说明这些毒株可能源自一个新的亚谱系，并已在世界范围内传播。不
过还需要更多流行病学数据来确认它们之间的潜在联系。
也有一些学者提到，该研究所采用的是计算机模拟数据，误差会相对较大。一位不
愿具名的生物化学专家向财新记者表示，蛋白与蛋白或蛋白与小分子结合力通常要通过
实验测定，模拟计算本身有巨大的不确定性或者误差。“其实完全可以在实验室中将突
变株表达一下，再用仪器测量，这样会给研究结论提供可信的支撑”。
据他介绍，美国学者杰森·麦克莱伦（Jason S Mclellan）团队2月20日发表在《
科学》杂志（Science）上的研究显示，新冠病毒S蛋白与ACE2受体的亲和力是SARS病毒
的10-20倍，就是实验室测量的结果。所采用的是基于表面等离子共振（SPR）开发的新
型生物分析传感技术BIACORE，现已广泛用来研究蛋白质、多肽、小分子化合物等生物
分子的相互作用。
张弓称，现在已有同行对他们的研究提出了一些细节修正意见，将很快予以改进，
发布更新版的论文。对外他们则希望向公众传达新的知识，例如目前已经出现高传染性
突变株的情况，可以为各国抗疫政策和监控策略的制定提供参考依据。
该文中的提到的新冠病毒溯源以及RBD突变对疫苗研发的影响也引人注意。疫情发
生以来，人们一直在追问新冠病毒的源头。研究者认为，由于新冠病毒与蝙蝠冠状病毒
以及穿山甲冠状病毒RBD的高度同源性，这些野生动物特别是在武汉华南海鲜市场非法
售卖的动物，被认为是感染人类的“原凶”，而他们的研究结果对这个假设提供了更多
线索。
研究者同样是利用平衡解离常数进行比较。结果发现，武汉病毒研究所石正丽团队
在云南菊头蝠身上所发现的蝙蝠冠状病毒RaTG13，其RBD与人类细胞ACE2受体的KD值太
大，不太可能直接感染给人。倒是穿山甲冠状病毒的KD值仅是SARS病毒的5.8倍，这表
明穿山甲冠状病毒可能会在密切接触时感染给人，尤其是当人在不受保护的情况下密切
接触到富含病毒的载体，例如感染动物的体液。而这与在海鲜市场的情况一致。此外，
近年来在中国多省份发现的非法走私的马来穿山甲身上，科学家们也发现了高度同源的
穿山甲冠状病毒广泛存在，这表明野生穿山甲可能是自然界中最常见的冠状病毒携带者。
研究者还在讨论环节提到，S蛋白对于抗原识别也很重要。幸运的是，S蛋白的RBD
仅仅发生了少许氨基酸突变，这也反映出这个结构域的保守性。从这点来看，靶向S蛋
白RBD的疫苗可能仍然对新冠病毒有效。但S蛋白的突变体可能会改变病毒的抗原，并影
响到疫苗的免疫效率。未来，突变所引发的生物结果还需要进一步证明。 | b********n
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发帖数: 93 | 4 机器人不怕被感染，嗨泥妈个比
【在 V********u 的大作中提到】
: 嗨
| d******e
发帖数: 2265 | 5 美帝这波估计最强。不严格隔离无法消灭
【在 b********n 的大作中提到】
: 完了，没完没了了
| d******a
发帖数: 32122 | 6 赶紧把研究基因修改的贺老师放出来
战异人才
【在 d*********o 的大作中提到】
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: 其感染能力？3月17日，论文预印平台bioRxiv上发表了一篇与新冠病毒的受体结合结构
: 域（RBD）突变有关的研究，称突变增强了新冠病毒表面刺突蛋白的结构稳定性，突变
: 病毒株与受体结合的亲和力显著增强。论文作者强调，病毒的传染性还受其他因素的影
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: 研究院张弓共同担任通讯作者。研究团队从公共数据库（NCBI GenBank和GISAID等）下
: 载了244条新冠病毒毒株的基因序列全长，并筛选出S蛋白及其RBD区域发生突变的序列
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