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g**a
发帖数: 953 | 1 求教懂行的大牛们这种方法靠谱吗? Albumin-emch-doxorubicin
遇到肿瘤周围的酸性环境就释放阿霉素？先谢谢了
Aldoxorubicin (formlerly INNO-206) is a tumor-targeted doxorubicin conjugate
. Specifically, it is the (6-Maleimidocaproyl) hydrazone of doxorubicin.
Essentially, this chemical name describes doxorubicin (DOXO) attached to an
acid sensitive linker (EMCH). We believe this novel agent has attributes
that improve on native doxorubicin including reduction of adverse events,
improvement in efficacy and the ability to reach the tumor more quickly.
CytRx holds the exclusive worldwide rights to aldoxorubicin.
The proposed mechanism of action is as follows:
•After administration, aldoxorubicin rapidly binds endogenous
circulating albumin through the EMCH linker
•Circulating albumin preferentially accumulates in tumors, bypassing
uptake by other non-specific sites including heart, bone marrow and
gastrointestinal tract
•Once albumin-bound aldoxorubicin reaches the tumor, the acidic
environment of the tumor causes cleavage of the acid sensitive linker
•Free doxorubicin is released at the site of the tumor] | O*******f
发帖数: 926 | 2 从理论上讲，只看这个linker部分，这个酸性释放是可能的。
但是我还有几个问题（1）dox由于其细胞活性不够，对癌细胞的杀灭不是很有效，再加
上抗药性，dox已经不常用了；（2）由于albumin的最活泼的cys只有cys34，但albumin
又是最常见的一般药物的载体（非共价键结合），所以这个Aldoxorubicin有多少比例
结合到albumin上（共价+非共价），还需要测定；（3）文章中似乎暗示药物是在tumor
tissue释放的，但据我所知，albumin 在 蛋白gp60 的帮助下，是可以进入到癌细胞
内部的，而癌细胞内的pH最低可以到3，一般是4-5，所以在癌细胞内，这个albumin-
emch-dox更容易释放。tumor tisse的酸度，我记不清了，但pH一定是高于细胞内的。
药物到底在哪里释放的，还需要进一步确证；（4）其它带有cys的蛋白（比如cys,gsh
）的影响也要检测。
我觉得最大的问题是 Aldoxorubicin 是和 dox 比较的 (phase IIb)，结果还是另人振
奋的，但dox本身的空间一再被其它kinase inhibitors蚕食（当然二者的机理是完全不
同的），我猜测在美国dox已经用的不多了。那个公司应该使用更强有力的小分子药物。
Abraxane 是利用albumin的一个著名的例子。fda也批准了。但药物释放的原理很不一
样。楼主有兴趣可以去看一下。 | g**a
发帖数: 953 | 3 谢谢详细的回复 非常专业。 这样说来说EMCH的结合位点是cys, 载体结合性能的问题
估计不太容易查到数据。药物的释放部位也很有意思。
我还有几个问题，请内行人赐教／指正。
dox在已不常用，是指它被其它蒽环类药物取代了吗？还是说有被其他作用机制的药物
取代的趋势？取代品的优势是因为效能更强，还是不容易抗药，或是副作用轻？我感觉
蒽环类化合物在血液病，淋巴瘤和实体瘤上都有一些应用。
此外 和脂质体阿霉素相比，这种albumin-EMCH的优势可能体现在哪儿呢？
是的我也看到了Abraxane，它是taxol非共价结合albumin再内吞到细胞内。
再次感谢
albumin
tumor
gsh
【在 O*******f 的大作中提到】
: 从理论上讲，只看这个linker部分，这个酸性释放是可能的。
: 但是我还有几个问题（1）dox由于其细胞活性不够，对癌细胞的杀灭不是很有效，再加
: 上抗药性，dox已经不常用了；（2）由于albumin的最活泼的cys只有cys34，但albumin
: 又是最常见的一般药物的载体（非共价键结合），所以这个Aldoxorubicin有多少比例
: 结合到albumin上（共价+非共价），还需要测定；（3）文章中似乎暗示药物是在tumor
: tissue释放的，但据我所知，albumin 在 蛋白gp60 的帮助下，是可以进入到癌细胞
: 内部的，而癌细胞内的pH最低可以到3，一般是4-5，所以在癌细胞内，这个albumin-
: emch-dox更容易释放。tumor tisse的酸度，我记不清了，但pH一定是高于细胞内的。
: 药物到底在哪里释放的，还需要进一步确证；（4）其它带有cys的蛋白（比如cys,gsh
: ）的影响也要检测。
| O*******f
发帖数: 926 | 4 首先，dox的应用，我只是猜测，在减少，我没有数据。
http://en.wikipedia.org/wiki/Doxorubicin
aldoxorubicin和dox的二期临床比较：
"In the study, patients treated with aldoxorubicin had an overall response
rate of 22% compared with 0% in those treated with doxorubicin (P = .004).
Additionally, 50% of those treated with doxorubicin had progressive disease
compared to 32% of patients treated with aldoxorubicin."
source: http://www.onclive.com/web-exclusives/Aldoxorubicin-More-Effective-Than-Doxorubicin-in-Soft-Tissue-Sarcomas |
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